至少有一種病毒值得人類感激，它也許是許多病人最后的希望！
近日，全球第二例未經治療而自愈的艾滋病病毒（HIV）感染者“埃斯佩蘭薩病人”引起了社會的廣泛關注。HIV會導致感染者免疫缺陷，引發各種機體感染，甚至可能威脅生命。在人們看來，病毒往往是“壞”的。在新冠肺炎疫情持續蔓延的背景之下，我們似乎更難做到和病毒“講和”。
然而事實上，我們之所以會受到病毒的傷害，一方面是因為病毒的毒性，另一方面是因為我們自身可能會出現過激的免疫反應。有一些科學家始終對病毒持有包容、好奇的態度，并不斷地“挖掘”病毒顛覆性的另一面。
例如，隨著細菌的抗生素耐藥性逐漸成為一種危機，一種小小的病毒——噬菌體——正迎來自己在醫學上的“第二春”。
文 |王怡博
本文轉載自微信公眾號“環球科學”（ID：huanqiukexue），原文首發于2021年11月21日，標題為《至少有一種病毒值得人類感激，它也許是許多病人最后的希望》，不代表瞭望智庫觀點。
2017年10月，美國匹茲堡大學的格雷厄姆·哈特富爾（Graham Hatfull）教授收到了一封郵件。在郵件里，來自英國倫敦大奧蒙德街醫院（Great Ormond Street Hospital）的海倫·斯潘塞（Helen Spencer）醫生向哈特富爾教授介紹了2名青少年患者，并尋求他的幫助。
其中一位是15歲的女孩，她感染上了分枝桿菌，患有一種名為囊胞性纖維癥（cystic fibrosis）的遺傳性疾病。自2010年以來，她連續服用了8年的抗生素，但到了2017年夏天，她的肺功能僅剩下不到正常人的三分之一。最終，她接受了雙肺移植手術。
不過，手術結束幾周后，醫生發現她的傷口泛紅并出現了肺部感染的癥狀。隨后，這些早期癥狀發展為結節——細菌積聚在皮下，導致皮膚表面隆起。分枝桿菌“爬”到了她的胳膊、腿部和臀部，并隨著感染的加劇，蔓延到了其他部位。這時候，傳統的抗生素已經不再起作用了。為了挽救這個女孩，斯潘塞醫生找到了哈特富爾教授，以尋找新的治療方法。
1
噬菌體療法
哈特富爾教授是一名分子遺傳學家，他不惜花費30多年的時間，收集環境中的噬菌體（據估計，在土壤、水和大氣中生活著約1054個噬菌體）。最后，在學生的幫助下，他建造了一個世界上最大的噬菌體庫，這些噬菌體被儲存在15000個藥瓶里，藥瓶塞滿了2個2米高的冷凍柜。
1915年，英國細菌學家弗雷德里克·特沃特（Frederick W. Twort）首次發現一種能感染和殺死細菌的微生物。1917年，法國微生物學家費利克斯·德埃雷勒（Félix d'Herelle）把這些微生物稱為噬菌體（bacteriophage）。
噬菌體是一種病毒，但它不同于我們現在熟知的新冠病毒和HIV。從宿主的角度來說，新冠病毒和HIV的宿主是包括人類在內的動物，而噬菌體的宿主則是細菌等微生物。我們從它的名字就能看出來，噬菌體是“吃細菌的東西”，而且不會直接感染動物。這是否意味著有時候它們其實是一種“好”病毒？
值得一提的是，1919年，德埃雷勒用從糞便中提取的噬菌體治好了士兵的痢疾，這是噬菌體療法在人體里的第一次成功實施。
噬菌體幫助患者攻擊導致痢疾的細菌，它們利用細菌的資源產生后代噬菌體，并在細菌的資源被用盡后搞壞掉整個細菌，這不僅殺死了細菌，還釋放出了更多的噬菌體，它們會繼續尋找下一批即將死亡的細菌。盡管隨后青霉素的發現和臨床應用奪走了噬菌體療法的抗細菌地位，但100多年來一直有科學家在密切地關注噬菌體療法，哈特富爾教授就是其中之一。這一次，他30多年來收集的噬菌體庫終于派上了用場，而且還救了這名15歲女孩的命。
2
噬菌體雞尾酒
在收到郵件后，哈特富爾教授從斯潘塞醫生那里拿到了2位患者的細菌菌株樣本，并根據菌株的詳細信息，從噬菌體庫中尋找是否有專門對付這些菌株的噬菌體。這里要提一下噬菌體的一個特點——它們只能吃掉對口的細菌。一方面，這是優點，因為它們不像廣譜抗生素一樣會殺死所有的細菌；另一方面，這也是缺點，因為它們很“挑食”，增加了尋找匹配噬菌體的難度。
研究人員花了3個月的時間，終于從塞滿2個冷凍柜的噬菌體中，找到了1個最佳表現者（被命名為Muddy），以及2個表現優秀者（分別被命名為ZoeJ和BPs）。Muddy能感染并殺死15歲女孩身上提取出的細菌，ZoeJ和BPs則表現略差，不能有效殺死那些細菌。
研究人員找到了抑制ZoeJ和BPs的殺手本性的基因，在敲除這個基因后，ZoeJ和BPs便能在細菌內增殖并殺死細菌。也就是說，研究人員把溫和的ZoeJ和BPs噬菌體變成了“細菌殺手”。他們隨后將Muddy和改造后的ZoeJ和BPs合并成一種噬菌體“雞尾酒”，并以靜脈注射的方式接種給這名15歲的患者。
3種噬菌體的電子顯微鏡圖，從左到右依次為Muddy、ZoeJ和BPs。（圖片來源：R. M. Dedrick et al./Nature Medicine 2019）
經過6周每天2針的治療后，肺部掃描顯示感染已經基本消失，她的皮膚上也只能摸得到1到2個結節，手術時的傷口開始閉合。最重要的是，她的肺功能開始恢復。
哈特富爾教授對此療法的成功滿懷期待：目前還沒有任何跡象表明，細菌會像對抗生素產生耐藥性一樣卷土重來，而且他的團隊在準備將第4種噬菌體加入雞尾酒中，以此避免細菌可能產生的耐藥性，并進一步提高噬菌體雞尾酒殺死細菌的能力。
通過這項臨床試驗，研究人員第一次成功證明，改造后的噬菌體可以安全而有效地治療人類的細菌感染。從目前的結果來看，這些被注射進人體內的病毒并沒有感染其他正常的細胞，而是只針對對口的細菌，協助患者對抗感染。
研究人員還在繼續努力。哈特富爾教授表示，分別找到適合每一個患者的噬菌體是一個巨大的挑戰。也許某一天，科學家能調制出一種更具普適性的噬菌體雞尾酒，它不再“挑食”，能用于抵抗多種細菌的感染。這也許需要科學家找到更多“殺性”接近的噬菌體，并利用基因工程技術和噬菌體基因組學得到最優的噬菌體雞尾酒。
除了能在臨床上用于協助人類治療細菌感染以外，噬菌體還為科學家摘得了2次諾貝爾獎。1969年，諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了艾爾弗雷德·赫爾希（Alfred Day Hershey）、薩爾瓦多·盧里亞（Salvador Luria）和馬克斯·德爾布呂克（Max Delbrück），他們通過研究噬菌體的復制，最終證實決定遺傳信息本質的復雜分子是DNA。
喬治·史密斯（George Smith）則利用噬菌體的結構特征——衣殼蛋白在噬菌體的最外面，使外源基因（插入衣殼蛋白基因組）所表達出的蛋白片段展示在了噬菌體的表面，并稱此方法為噬菌體展示技術。在此基礎上，格雷戈里·溫特（Gregory Winter）建立了一個抗體分子庫，能直接從中篩選出能用于治療的抗體分子。史密斯和溫特共同獲得了2018年諾貝爾化學獎的一半。
我們可以看到，噬菌體這種結構簡單的病毒是科學家的偏愛。在科學家的合理使用和細致監管下，這種病毒不僅不會給人類帶來傷害，還會協助推動科學和醫療技術的發展。
3
病毒能翻身嗎
相比于小小的噬菌體，科學家還發現了一類巨型DNA病毒。這種病毒的直徑可達2.5微米，它們的DNA能編碼400多種蛋白質，而且它們是在宿主細胞的細胞質中自建的隔室內進行復制的。這些被稱為“病毒工廠”的隔室，也有像細胞核一樣的內膜和外膜。
隨著越來越多的巨型病毒被發現，2020年，武村政春（Masaharu Takemura）和菲利普·貝爾（Philip Bell）教授相繼更新了他們于2001年提出的一個假說，并表示巨型病毒可能是真核細胞細胞核的起源。
對于病毒而言，在利用宿主的資源進行復制時，它們的遺傳物質很有可能會插入宿主的基因組，這可能會為宿主提供一些重要的基因。也許某一個最初的原核生物在被某個巨型病毒感染后，學會了制造細胞核膜及細胞核，從而產生了第一個真核細胞，開啟了真核生物的篇章。
巨型病毒與宿主細胞之間發生DNA的交換。（圖片來源：Tokyo University of Science）
到這里，不知道你有沒有因為一些科學家偏愛的噬菌體和巨型病毒而對病毒有所改觀。病毒其實與其他生物體一樣，它們的最終目的也是要活下去，并把自己的基因延續下去。也許從這個角度來說，沒有哪一種生物體是絕對“好”或絕對“壞”的，最終都是“自私的基因”在其中作祟。
參考鏈接：
https://medicalxpress.com/news/2019-05-phage-therapy-patient-drug-resistant-bacterial.html?src_id=alt
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0437-z
https://theconversation.com/viruses-are-both-the-villains-and-heroes-of-life-as-we-know-it-169131
https://phys.org/news/2020-09-ancient-giant-viruses-lies-truth.html
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2020.571831/full
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