癌細(xì)胞可以像動(dòng)物冬眠一樣，躲避化療以存活下來(lái)
圖片來(lái)源@視覺中國(guó)
文 | 學(xué)術(shù)頭條
冬眠是一種常見的生物學(xué)現(xiàn)象，在自然界中，許多動(dòng)物都會(huì)通過(guò)冬眠的方式來(lái)熬過(guò)漫長(zhǎng)的冬季，以在來(lái)年的春天復(fù)蘇，開啟下一輪春秋。在冬眠時(shí)，動(dòng)物會(huì)保持著一種極端但可被調(diào)節(jié)的體溫、代謝和其它生理活動(dòng)的下降，減少自身的能量消耗。
除了我們熟知的動(dòng)物，在更廣闊的生物界中，還有許多物種都可以以休眠的方式應(yīng)對(duì)極端環(huán)境變化，例如，輪蟲的休眠卵、植物的隱芽。值得注意的是，越來(lái)越多的研究事實(shí)表明，癌細(xì)胞也會(huì)有類似的休眠現(xiàn)象，尤其是在面對(duì)化療等癌癥治療時(shí)。
2021 年 1 月 7 日，加拿大多倫多大學(xué)瑪格麗特公主癌癥中心等研究機(jī)構(gòu)組成的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在Cell上發(fā)表題為：Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy 的研究論文。
這項(xiàng)引人注目的新研究表明，所有的癌細(xì)胞都可能有能力進(jìn)入休眠狀態(tài)，并以此作為一種生存機(jī)制，避免化療等癌癥治療方法的破壞。更有趣的是，這些癌細(xì)胞形成的休眠機(jī)制與冬眠動(dòng)物的過(guò)程非常相似。
“腫瘤就像一個(gè)完整的有機(jī)體，腫瘤細(xì)胞能夠進(jìn)入緩慢分裂的狀態(tài)，以此保存能量并幫助它們存活下去。”對(duì)此，這項(xiàng)新研究的通訊作者 Catherine O'Brien 教授解釋說(shuō)，“有一些例子表明，動(dòng)物為了抵御惡劣環(huán)境，也會(huì)進(jìn)入一種可逆的、緩慢代謝的狀態(tài)。如今，我們的研究表明癌細(xì)胞似乎也巧妙地利用了同樣的狀態(tài)來(lái)生存。”
癌癥復(fù)發(fā)與癌細(xì)胞休眠
癌癥復(fù)發(fā)一直是癌癥治療中的難題。因此，即使是在最成功的癌癥治療之后，醫(yī)生們也不敢使用“治愈”這個(gè)詞。并且，不同類型的癌癥會(huì)有不同的復(fù)發(fā)率，許多癌癥可以安靜地潛伏多年，然后再次出現(xiàn)并最終導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。
更關(guān)鍵的是，對(duì)于腫瘤學(xué)家來(lái)說(shuō)，仍不清楚這些癌細(xì)胞是如何休眠并在患者體內(nèi)隱藏多年。
此前，有針對(duì)性的研究表明，不同類型的癌細(xì)胞可能會(huì)利用多種方法來(lái)達(dá)到停滯狀態(tài)，例如隱藏在脂肪組織中、或是與免疫系統(tǒng)達(dá)到新的平衡，這些研究都表明一個(gè)問題——癌細(xì)胞休眠是一種在機(jī)體中十分常見的現(xiàn)象。
不僅如此，在 2019 年 9 月，倫敦帝國(guó)理工學(xué)院外科和癌癥學(xué)系 Luca Magnani 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在 Nature Communication 上發(fā)表題為 Single-cell transcriptomics reveals multi-step adaptations to endocrine therapy 的研究論文。
這項(xiàng)研究利用單細(xì)胞 RNA 測(cè)序和成像技術(shù)，對(duì)可塑性細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄變異進(jìn)行了分析，并發(fā)現(xiàn)用于治療乳腺癌的藥物可以直接觸發(fā)某些癌細(xì)胞的休眠。由此提示了癌癥治療藥物可能可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)！
癌細(xì)胞休眠與胚胎滯育
如今，在 Catherine O'Brien 教授領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)新研究中，研究人員將結(jié)直腸癌 (CRC) 患者衍生模型、高復(fù)雜性慢病毒條形碼、下一代測(cè)序 (NGS) 技術(shù)以及數(shù)學(xué)建模結(jié)合起來(lái)，以識(shí)別和描述化療反應(yīng)中的耐藥持久性 (DTP) 狀態(tài)。
圖 | 研究模式（來(lái)源：Cell）
研究人員在細(xì)胞培養(yǎng)皿中培養(yǎng)人類結(jié)直腸癌細(xì)胞，并對(duì)其進(jìn)行化療處理。他們發(fā)現(xiàn)，在化療之后，所有的癌細(xì)胞處于緩慢分裂狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，它們的代謝幾乎停止，不需要營(yíng)養(yǎng)也能存活。并且，只要化療藥物留在培養(yǎng)皿中，癌細(xì)胞就會(huì)保持這種低能耗狀態(tài)。
通過(guò)掃描和識(shí)別這些細(xì)胞條形碼，研究人員發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入 DTP 狀態(tài)并在治療停止后復(fù)發(fā)的腫瘤沒有喪失克隆復(fù)雜性。這意味著，所有的癌細(xì)胞都具有進(jìn)入 DTP 狀態(tài)的能力，而不僅僅是此前所認(rèn)為的 —— 一個(gè)小的、具有耐藥性基因的癌細(xì)胞亞群。
圖 | 細(xì)胞條形碼分析顯示，化療后的腫瘤沒有喪失克隆復(fù)雜性（來(lái)源：cell）
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了癌細(xì)胞進(jìn)入 DTP 狀態(tài)的具體機(jī)制。十分有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，那些進(jìn)入 DTPs 狀態(tài)的癌細(xì)胞表現(xiàn)出與滯育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄和功能特征。
值得一提的是，胚胎滯育是一種由不利的環(huán)境條件觸發(fā)的、暫停胚胎發(fā)育的可逆狀態(tài)。在自然界中，超過(guò) 100 種哺乳動(dòng)物會(huì)采取胚胎滯育的策略，從而在極端環(huán)境條件下，如高溫、低溫或缺乏食物，將胚胎安全保存在體內(nèi)。
圖 | DTP 狀態(tài)下的癌細(xì)胞表現(xiàn)出與胚胎滯育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄和功能特征（來(lái)源：cell）
對(duì)此，Catherine O'Brien 教授表示：“為了生存，所有的癌細(xì)胞都以一種協(xié)調(diào)的方式進(jìn)入 DTP 狀態(tài)。令人驚訝的是，癌細(xì)胞在嚴(yán)酷的化療環(huán)境下能夠采取了滯育的胚胎生存策略 ——即使人類似乎失去了這種策略，但癌細(xì)胞依然能夠劫持這種進(jìn)化上保存下來(lái)的生存策略以促進(jìn)自身存活。”
新的癌癥治療策略——?dú)⑺馈岸咔暗男堋?/h2>
更有意思的是，當(dāng)談及為什么會(huì)將癌細(xì)胞休眠與胚胎滯育聯(lián)系起來(lái)時(shí)，Catherine O'Brien 回憶道稱：三年前，她在聽一個(gè)關(guān)于驅(qū)動(dòng)老鼠胚胎中這種生存策略的細(xì)胞機(jī)制的演講時(shí)，突然有了靈感 —— 癌細(xì)胞會(huì)不會(huì)劫持這種生存機(jī)制從而在化療中存活下來(lái)？
隨后，Catherine O'Brien 聯(lián)系了演講者、本研究的通訊作者之一、多倫多西奈山醫(yī)院的研究員 Ramalho-Santos。O'Brien 將化療誘導(dǎo)的緩慢分裂狀態(tài)下的癌細(xì)胞基因表達(dá)圖譜與 Ramalho-Santos 實(shí)驗(yàn)室中暫停的小鼠胚胎進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)它們驚人地相似。
胚胎滯育的一個(gè)關(guān)鍵特征是一種叫做自噬的細(xì)胞過(guò)程。新的研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞利用同樣的自噬機(jī)制進(jìn)入休眠狀態(tài)，逃避化療的破壞。當(dāng)自噬被抑制時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞無(wú)法進(jìn)入冬眠狀態(tài)，并被化療有效殺死。
-圖 | CPT-11 誘導(dǎo)的滯育樣 DTP 狀態(tài)通過(guò)自噬的上調(diào)來(lái)維持（來(lái)源：cell）
瑪格麗特公主癌癥中心的科學(xué)家 Aaron Schimmer將這種機(jī)制描述為 “熊在冬天冬眠”。他表示，了解這一機(jī)制可以讓我們更深入了解為什么有些人對(duì)化療反應(yīng)不佳 —— 他們的癌細(xì)胞可能正在 “冬眠”。
不僅如此，這一關(guān)于癌細(xì)胞如何從化療中逃避死亡的新見解，指向了一種令人興奮的潛在癌癥治療方法，即旨在抑制這種類似冬眠的機(jī)制。
總而言之，這項(xiàng)研究表明：在受到生存威脅時(shí)，例如面對(duì)化療，所有的癌細(xì)胞 —— 而不僅僅是某個(gè)或一部分癌細(xì)胞 —— 都可以進(jìn)入緩慢代謝和緩慢分裂的狀態(tài) (DTP)，從而應(yīng)對(duì)不利環(huán)境。然后，在威脅過(guò)去之后，它們會(huì)醒來(lái)，開始快速增殖。
通過(guò)以這種協(xié)調(diào)的方式進(jìn)入和離開休眠狀態(tài)，癌細(xì)胞可以扛過(guò)一輪化療，并獲得足夠的時(shí)間來(lái)獲得對(duì)額外化療的耐藥性。與此同時(shí)，這也提示了一個(gè)新的癌癥治療策略，阻止癌細(xì)胞進(jìn)入 DTP 狀態(tài)，將它們一網(wǎng)打盡！
“我們從來(lái)都不知道癌細(xì)胞就像冬眠的熊，這給了我們一個(gè)獨(dú)特的治療機(jī)會(huì)，”Catherine O'Brien 說(shuō)道，“我們需要在癌細(xì)胞獲得導(dǎo)致耐藥性的基因突變之前，在它們處于這種緩慢循環(huán)的脆弱狀態(tài)時(shí)鎖定它們，讓它們不冬眠，以免醒來(lái)后意外地回來(lái)。”
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