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文丨陳根oZ0曹操讀書網

《希波克拉底誓言》是每個醫學生入學的第一課就要學習并正式宣誓的誓言，因此被奉為醫學界的“圣經”。現代版的《希波克拉底誓言》，特別強調了醫學職業的規范性“我將用良知和尊嚴，按照良好的醫療規范來踐行我的職業”。當今的醫學主流模式是“循證醫學”，正是重視這種醫療規范的體現。oZ0曹操讀書網

不同于依賴于個人經驗的傳統醫學，循證醫學主要依靠基于醫學證據制定的“臨床實踐指南”（簡稱“臨床指南”）進行醫療實踐活動。oZ0曹操讀書網

然而，癌癥作為一類復雜疾病，是多種疾病的統稱，包括肺癌、胃癌、腸道癌、皮膚癌等。這些癌癥有一個共同的特性，就是細胞的異常增長。因為這些細胞區別于正常細胞，所以被稱為癌細胞。這也讓癌癥成為一類個性化的疾病，不同人使用同種藥，效果和副作用都不盡相同。oZ0曹操讀書網

癌癥的個性化，加之精準醫學（precision medicine）時代的到來，對過去臨床指南造成了全新的、巨大的挑戰。如何平衡個性化治療與遵循指南治療？又有無避免個性化治療陷入過度治療陷阱的可能？oZ0曹操讀書網

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?個性化醫療成為癌癥治療大勢所趨

癌癥治療，觸碰著眾多家庭脆弱的神經。但同時，癌癥治療也像諸多疾病一樣有其治療法則。oZ0曹操讀書網

《指南》是醫生的“口袋書”與“指南針”。4月23日～24日在京召開的“2021中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南會”上，共有33部《指南》發布，其中23部更新，10部首次發布。據悉，這也是腫瘤領域臨床治療指南發布最多的一次。oZ0曹操讀書網

中國臨床腫瘤學會2016年開始出版指南，涵蓋了常見惡性腫瘤診治相關領域。過去5年，共發行近百萬冊，超過800名腫瘤學專家參與過指南編寫。大規模隨機對照的高級別臨床研究證據，是制定指南的關鍵依據。oZ0曹操讀書網

由于從不同類型的臨床研究獲得的證據水平或質量有所差別，因此，國際醫學界把臨床證據分為了不同的等級。按照目前國際上廣泛認可的“GRADE”分類標準，通過“隨機對照試驗”（randomized controlled trial，RCT）獲得的證據被認為是高質量的，定為1級。oZ0曹操讀書網

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RCT之所以成為循證醫學的“金標準”，主要有兩個特點：首先，是基于臨床試驗統計學規范或指導原則的試驗設計。例如，受試者的數量通常要根據試驗假設或臨床終點來進行計算；其次，是嚴格招募受試者并進行試驗組和對照組的隨機分配。oZ0曹操讀書網

換言之，RCT通過這種嚴格控制的試驗條件和受試者的隨機分組方式能夠顯著減少試驗偏倚，盡可能地排除了個體差異對臨床試驗結果的影響，進而讓試驗結果能夠進行合理的統計學檢驗和評判。oZ0曹操讀書網

基于此，CSCO診療指南將證據類別分為五種：高水平的1A、1B類證據；稍低水平的2A、2B類證據；較低水平的3類證據。oZ0曹操讀書網

其中，1A、1B類證據都是基于嚴謹的分析和大型隨機對照臨床研究。1A類證據的專家支持率超過80%，1B類證據專家支持率為60%～80%。oZ0曹操讀書網

水平稍低的2A、2B類證據是來源于一般質量的分析、小型隨機對照研究、設計良好的大型回顧性研究、病例對照研究。2A類證據專家的支持率超過80%，2B類證據專家支持率為60%～80%。oZ0曹操讀書網

較低水平的3類證據多來自非對照的單臂臨床研究、病例報告、專家觀點，這類證據專家無共識且爭議大，支持意見小于60%。oZ0曹操讀書網

同時，CSCO診療指南推薦等級分1級～3級。其中，1級推薦的證據級別高，主要包括1A類和2A類證據，同時要求可及性好，如適應證明確、腫瘤治療價值相對穩定，基本為國家醫保所收錄等。oZ0曹操讀書網

2級推薦證據往往級別較高、專家共識度稍低，主要有1B類和2A類證據，但可及性較差。比如，有國內外隨機對照的多中心研究提供的高級別證據，但未上市、國內無適應證、非醫保或者效價比低。oZ0曹操讀書網

3級推薦的主要是臨床實用但證據級別不高，包括2B類和3類證據，因為循證醫學證據不足，但是專家組認為可行，療效欠佳。oZ0曹操讀書網

可以看見，通過隨機對照試驗得到的臨床指南建立了排除個體差異的規范性診療指導。但是，這也必然導致臨床指南的統計性證據給出的診治方案只是一種概率有效性，對于具體的個體而言，其療效往往不夠“精確”。oZ0曹操讀書網

比如，2015年，Schork博士研究就發現“排在美國藥物銷售收入前十名的藥物有效率并不理想，其中有效率高的藥物是4名服藥人中1個有效，而差的藥物則是25名服藥人中1個有效”。如何找到更好的治療方案，挽救更多生命？怎樣盡可能減少痛苦，保護患者尊嚴？當癌癥進入“慢病模式”，又有多少家庭面臨著“放手一搏”與“人財兩空”的艱難抉擇？oZ0曹操讀書網

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從“看病”到“看人”

通常，在癌癥發生過程中，腫瘤細胞會失去控制。它們瘋狂增殖并進入組織，破壞器官，從而損害基本的生命功能。oZ0曹操讀書網

目前，人們對癌癥的病因尚未完全了解。但從分子生物學的角度來說，癌變意味著由一連串DNA 受損而引發的細胞分裂速率失控。當調控細胞生長的基因發生突變或損壞時，細胞便開始了持續的、不受控制的生長及分裂。oZ0曹操讀書網

因此，對癌癥進行基因組分析便成為了解開癌癥之謎、找到治療方法的關鍵。與此同時，對不同患者來說，癌癥基因組對病情的進展有著不同的影響。oZ0曹操讀書網

2016 年，Ian F. Tannock 和 John A. Hickman 曾在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）撰文指出，即使在單個腫瘤中，癌細胞的基因組成在不同區域之間也存在顯著差異，這就是困擾科學家們的腫瘤異質性。oZ0曹操讀書網

腫瘤異質性是指腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性以及預后等各方面產生差異。oZ0曹操讀書網

即使是同一位癌癥患者，腫瘤細胞也會根據處于身體的不同位置而發生變化（腫瘤間異質性），甚至同一腫瘤內的腫瘤細胞也有細微甚至顯著不同（腫瘤內異質性）。?基于此，癌癥成為了一類個性化的疾病，不同人使用同種藥，效果和副作用都不盡相同。個性化醫療也成為未來癌癥治療的大趨勢。oZ0曹操讀書網

顯然，精確醫學面對種類繁多的個體化臨床研究信息，在個體的臨床實踐中經常面臨著超適應證或超說明書處方用藥的情況，需要建立應對復雜多變的個體化臨床證據的新策略。在2020年末國家衛生健康委員會發布的《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法(試行)》中，人們已經可以看到在這個方向上的嘗試。oZ0曹操讀書網

其中，第二十四條規定，“特殊情況下抗腫瘤藥物使用采納的循證醫學證據，依次是其他國家或地區藥品說明書中已注明的用法，國際權威學會或組織發布的診療規范、臨床診療指南，國家級學會發布的診療規范、臨床診療指南和臨床路徑等”。雖然在這個條文中沒有明確什么是“特殊情況”，但顯然已經給了醫生更為寬泛的“裁量權”，以便其尋找支持治療方式的臨床證據。oZ0曹操讀書網

醫學的發展經歷從經驗醫學、實驗醫學到循證醫學、精準醫學發展。當前，我們所處在的循證醫學階段具有三大核心：第一，要積極地尋求和應用最新最好的研究證據；第二，要結合臨床專家、醫務人員的個人的經驗和專業知識；第三，要以人為本，充分尊重患者甚至患者家屬的意愿。oZ0曹操讀書網

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但從循證醫學走向精準醫學的過程中，卻必然要面對平衡個性化治療與遵循指南治療作為癌癥治療的一大考驗。想要在個性化治療與指南治療中尋求到最優解，避免調入過度醫療的陷阱，醫生與患者達成相互理解和相互支持是第一步。oZ0曹操讀書網

顯然，腫瘤治療非常復雜，腫瘤患者與腫瘤醫生是“戰友”。所以，醫生與患者只有相互理解、相互支持，提高腫瘤醫生的創新積極性，才能最終造福患者。盡管癌癥兇險，但依然有很大一部分腫瘤患者都可以通過治療獲得很好的預后，甚至長期帶癌生存。oZ0曹操讀書網

事實上，與10年前相比，我國的總體癌癥5年生存率明顯上升。國家癌癥中心發布的數據顯示，我國總體癌癥5年生存率已經從2003年至2005年的30.9%上升到2012年至2015年的40.5%。醫療改革正在持續進行，創新是永遠的話題。面對問題、共同努力，思考解決方案，而不是打擊醫生、吐槽患者，才能創造好的醫療環境，才能使中國的腫瘤患者獲得最好的治療服務和生存質量。oZ0曹操讀書網

其次，把個體化研究得到的超適應證指征用于指導其具體的臨床實踐，面臨著技術層面和法規層面的挑戰。關于如何管理超說明書處方用藥的法規和制度目前各個國家還處在探索階段。如何建立能夠規范化指導個體化臨床治療的精確醫學臨床指征是未來亟待解決的問題。oZ0曹操讀書網

在歐洲，醫生雖然在某些情況下可以超越“上市授權”規定的處方藥使用范圍進行超說明書處方用藥，但仍然面臨著法律風險和職業風險。oZ0曹操讀書網

2020年末，國家衛健委發布了《醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法（征求意見稿）》，第三條（基本原則）中明確指出“機構開展臨床研究是為了探索醫學科學規律、積累醫學知識，不得以臨床研究為名開展超范圍的臨床診療或群體性疾病預防控制活動”。oZ0曹操讀書網

最后，個性化治療離不開現代醫療技術的發展。比如，從最開始人們能想到的就是通過手術直接切除腫瘤細胞，后來發現，可以通過化學藥物毒死癌細胞，接著現代醫學開始用 X 光等射線來進行放射性治療，但是這些方法都只能治療表象，癌癥還是會復發。oZ0曹操讀書網

后來科學家想是不是可以通過人體的免疫體系來間接地殺死這些癌細胞，這或許可以一勞永逸，因為人體的免疫系統可以一直監視癌細胞的復發，這也就是免疫治療的思想。oZ0曹操讀書網

現在，隨著基因測序技術的進步，人們已經可以進行癌細胞和正常細胞的測序，進行比對去發現癌細胞和正常細胞的不同基因。基因是攜帶有遺傳信息的 DNA 序列，DNA 序列通過 RNA 轉錄翻譯成有具體功能作用的蛋白。得益于此，個性化醫療才能夠有更多的依據。oZ0曹操讀書網

可以說，從循證醫學到精確醫學，也是一個從“看病”到“看人”的過程。循證醫學通過臨床指南構造了一個規范化的疾病診治框架。精確醫學針對的是個體多樣化健康需求，找到規范化診治框架和個體化臨床實踐之間的平衡點，也將成為未來很長一段時間癌癥治療的主線。oZ0曹操讀書網

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