控制大腦的黑科技，是進步還是倫理挑戰？
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文丨學術頭條，作者丨劉芳，編審丨王新凱
在科幻電影中，我們經常能看到控制另一個人大腦的超能力場景，但從科學的角度來看，這并非不可實現。
近日，圣路易斯華盛頓大學麥凱爾維工程學院（McKelvey School of Engineering at Washington University）的研究人員將近紅外激光和納米材料相結合，成功改變了大腦和心臟神經細胞的活動。
相關成果以?Reversible Photothermal Modulation of Electrical Activity of Excitable Cells using Polydopamine Nanoparticles?為題目，發表在 2021 年 7 月的《先進材料》（Advanced Material?）雜志上。
用光和納米材料控制大腦和心臟
事實上，用納米顆粒和光熱效應來改變神經細胞并不是異想天開。
早在 2018 年，日本 RIKEN 腦科學研究所的 Thomas J. McHugh、Shuo Chen 和新加坡國立大學劉小鋼團隊就曾證實，可以通過在小鼠腦部注射納米顆粒，并對其進行紅外光照射來沉默癲癇神經元，或激起小鼠的恐懼回憶。
在這項最新研究中，材料科學家 Srikanth Singamaneni 和生物醫學工程師 Barani Raman 進一步證實，將聚多巴胺（PDA）納米顆粒和近紅外光（NIR）相結合的“黑科技”，可以用來控制腦神經細胞的峰值電位和心肌細胞的搏動頻率，且操作具有可逆性。
華盛頓大學機械工程與材料科學系教授 Singamaneni 說：“我們證明可以抑制（大腦）神經元的活動，并可以通過控制激光強度分級抑制它們放電。一旦我們停止光線刺激，神經元就會完全恢復正常且不會造成任何損傷。”
圖 | 大腦神經元發電示意圖（來源：哈佛大學）
除了對培養的腦神經細胞進行研究之外，研究小組還將 PDA 納米顆粒應用于調控心肌細胞活動上。
有趣的是，光熱效應使心肌細胞興奮，而并不是像大腦神經細胞一樣抑制神經元的放電過程。這表明 PDA 納米顆粒可以根據靶向細胞的類型不同而增加或降低細胞的興奮性。
Barani Raman 說：“無論是心肌細胞還是肌肉細胞，其興奮性在一定程度上都取決于（納米顆粒的）擴散速度。雖然心肌細胞的活動有自己的規律，但用溫度控制納米顆粒和神經結合的基本原理是一樣的。”
不僅如此，PDA 納米顆粒還具有高度的生物相容性和生物降解性。也就是說，這種物質可以做到悄無聲息地消失在人體里。
Singamaneni 解釋道：“這就好比把咖啡伴侶倒入熱咖啡中，它會在擴散過程中溶解。如果能夠很好的控制溫度的話，就可以控制納米顆粒的擴散速度，進而影響神經元活動。這項研究證明，在被納米顆粒包圍的神經元附近進行光熱效應（將光轉化為熱）可以成為遠程操控特定神經元的一種方式。”
圖 | 實驗數據示意圖（來源：Advanced Material）
作者認為，和傳統的光遺傳學相比，新型納米材料可對神經細胞進行不同檔次的調控，且操作具有微創及可逆的特點。為了更高效的利用光熱效應，該團隊還設計了一種膠原/PDA納米顆粒泡沫， 用作光熱效應的“附加貼片”。
讓大腦神經元停止工作
在研究中，科學家們首先將胎鼠大腦中海馬區的神經細胞進行了體外培養。體外存活 14 天后，研究團隊向神經細胞注入了 PDA 納米顆粒，并用功率為 14 mW mm^2 的 808 納米激光對其進行照射。
實驗表明，經過高功率激光照射的神經細胞的存活率與對照組相比無明顯變化，證明光熱刺激可以在不導致細胞死亡的情況下調節神經元的活動。
接下來，研究團隊對大腦神經細胞進行了進一步光熱刺激。在進行近紅外輻射（NIR）的過程中，神經元的動作電位（action potentials）數量減少到自發活動（spontaneous activity）水平以下。在神經學中，動作電位是實現神經傳導和肌肉收縮的生理基礎，而細胞產生動作電位的能力被稱為興奮性。也就是說，在近紅外輻射的過程中，小鼠大腦神經元興奮性減弱，神經傳導減弱。
數據顯示，當激光功率密度為 3 mW mm^2 時，神經元峰值發放率（spike rate）比之前降低 39%。當激光功率密度增加到 6 mW mm^2 時，峰值發放率下降達 98%，提示在此照射條件下神經元活動幾乎完全關閉。換言之，在? PDA 納米顆粒和激光的共同作用下，體外培養的小鼠大腦神經元完全停止了工作。
圖 | 用光照改變神經元活動示意圖（來源：AAAS）
相比之下，未受到 PDA 納米顆粒處理但也接受了 808 納米激光照射的神經元活性沒有改變。為了進一步驗證實驗的效果，團隊對培養的神經細胞共進行了十次功率為 6 mW mm^2 的激光輻射，每次時長為 30s。在實驗中，神經元的活動均幾乎完全停止。
除了大腦神經細胞以外，團隊也對經過納米顆粒處理的心肌細胞進行了近紅外激光照射。實驗顯示，隨著激光功率密度從 4 mW增至 14 mW mm^2，心肌組織的搏動頻率也隨之增加，達到基線活性的 1.8 倍。而當功率調制最大值 25 mW mm^2 時，心臟細胞出現了不可逆的搏動頻率變化，產生了熱毒性。
然而，此次實驗并未止步于此。
為了提高納米顆粒與細胞對接的簡便性并實現光熱效應的空間定位，研究團隊開發了一種膠原/PDA 納米顆粒泡沫，并將其作為“附加”貼片應用于培養的神經細胞上。即使在低至 3 mW mm^2 的激光功率密度下，大腦神經元的活性也下降了 90% 以上。作者認為與無機光熱納米結構（如貴金屬納米顆粒）相比，PDA 納米結構具有高度的生物相容性和生物降解性，更適合于體內神經調節。
光遺傳學技術的進步及倫理挑戰
2004 年夏天的一個深夜，斯坦福大學的 Ed Boyden 將一束藍光打到了大鼠的小腦袋上，開啟了光遺傳學探索的第一步。次年，他的好基友 Karl Deisseroth 實驗室通過在神經細胞中表達光敏蛋白，響應不同波長的光刺激實現對神經功能的調控，宣布人類正式擁有了精準操控大腦的工具。
自此，光遺傳學呱呱墜地，迅速成為世界各地腦科學實驗室的標配之一。
圖 | 登上無數頂級期刊封面的 Karl Deisseroth 小鼠（來源：Nature）
光遺傳學無疑是我們精確了解人腦 860 億個神經元的關鍵技術之一。通過精準控制神經元的活動，我們終于有能力推斷特定神經元和其功能之間的因果聯系，并為治療腦疾病尋找到神經通路。
一開始，光遺傳技術的侵入性非常高。通常來說，需要在小鼠實驗中將光纖直接插入腦內，容易導致腦部損傷和炎癥。但隨著時間的推移，這項逆天“黑科技”變得越來越“易于實現”。
2020 年 4 月，麻省理工學院的馮國平團隊開發出無需植入便能控制小鼠神經元活動的微創光遺傳學技術。團隊利用光敏蛋白 SOUL 成功控制了小鼠外側下丘腦區域神經元的活動，他們將照明的光纖置于頭骨外側，并沒有破壞頭骨。
2021 年 5 月，一位患有視網膜色素變性的患者在光遺傳學療法后恢復了部分視力。美國賓西法尼亞州匹茲堡大學的 José Sahel、Botond Roska 和同事將編碼了光遺傳學感受器 ChrimsonR 的腺相關病毒載體（用于協助基因療法）注射到這位 58 歲盲人患者的一只眼睛里，同時利用工程改造的護目鏡進行光刺激。患者在佩戴光刺激護目鏡后可用眼睛識別、計數、定位、觸摸不同的物體。
2021 年 6 月，來自瑞士蘇黎世聯邦理工學院（ ETH ）和巴塞爾大學（University of Basel）的科學家們利用光遺傳學原理發明了一種基因開關。將其植入皮下后，只要?Apple Watch 一亮身體就會自動分泌胰島素。主要作者 Martin Fussenegger 表示，這是第一次由商業可用的智能可穿戴設備直接控制類似的人體植入系統（點擊查看學術頭條往期報道）。
從以上的案例可以看出，光遺傳學及其相關衍生技術已經被用到了包括大腦在內的各種身體器官的研究中。
圖 | 英國藝術家 Neil Harbisson，世界上第一個將天線植入頭骨的人，也是第一個被政府依法承認為半機械人的跨物種人類（來源：維基百科）
從速度上來看，用光遺傳學技術治療疾病或許有著藥物不可比擬的優勢。因為用光激活含有光敏感通道的神經元通常只需要幾毫秒，可謂“立竿見影”。
但另一方面，這個特點也給光遺傳技術帶來了相應的倫理挑戰。人工體外控制人類的復雜行為與情感，例如強迫行為、恐懼、抑郁以及殺欲等是否正在變得可行？??
參考資料：
https://www.sciencedaily.com/releases/2021/07/210721102311.htm?
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202008809??
https://science.sciencemag.org/content/359/6376/679
https://neu-reality.com/2018/08/optogenetics/?
http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2020/5/439313.shtm?
https://www.nature.com/articles/465026a/mail/1/box/2
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