華大智造：艱難的卡位
圖片來源@視覺中國
文丨錦緞
時至今日，比肩“曼哈頓計劃”“阿波羅計劃”的基因測序競賽已持續30年。隨著技術的爆炸性增長，基因組學、基因測序將發生實質性突破，如在轉基因食品、對抗蟲害、廉價家庭的DNA測試服務、基因醫學等領域更為具體的應用。?
我國在“十三五”期間以對基因測序行業予以了政策的支持，意在研發基因測序新技術，并將新型基因測序儀納入重大產品研發重點發展方向。
現階段，盡管面臨著商業化程度欠佳、西方國家的“非市場”打壓等困境，但華大智造——這家華大基因(SZ:300676)的關聯公司，是目前我國能夠躋身世界基因測序產業上游重要的公司，其在市場、專利、技術上初步展現出與全球測序儀寡頭相抗衡的潛力。
9月初，上交所發布科創板上市委相關審議會議結果公告，華大智造（MGI）首發獲通過，擬募資25.28億元。這是一個重要的契機，值得我們深入觀察與追蹤。
01、三個維度看生命科學產業
【1】推開基因的大門
從現代遺傳學來看，基因是生命信息的唯一傳遞者，生命體是基因表達的載體。讀懂基因，是人類除了文字載體之外，探尋人類過往的另一途徑。
自19世紀人類開始認識到細胞是生命的基本物質單位后，孟德爾通過雜交豌豆實驗得出結論，人體中有一種物質專門控制遺傳信息；弗萊明經過試驗進一步發現細胞內的染色體對生命有著重要意義；20世紀初摩爾根完整提出基因理論后，人們再一次認識到細胞內染色體上的基因才可能是遺傳學上最基本的要素。
到20世紀中葉，隨著進一步深入研究，人們發現生命最基本的物質是核酸，它的分子量可達到10億，由于核酸中含糖不同，可分為兩大類：一類稱作脫氧核糖核酸（DNA），另一類叫核糖核酸（RNA）；生物界一致公認生命的遺傳物質的基礎是DNA，而基因就位于DNA之上；隨后沃森和克里克研究還原了DNA的雙螺旋結構，率先推開了基因的大門。
20世紀70、80年代，人們對基因組的研究已具有一定的雛形和規模，各國科研人員便開始著手破譯人類全部遺傳信息，進而在1985年美國起草了“人類基因組計劃”（HGP）計劃并于1990年正式啟動，而由于當時技術限制和30億美元巨額資金預算，最終變為六國家之間（美、英、日、法、德、中）的協同。?
中國在1998年成立中科院遺傳所人類基因組中心，于次年正式加入HGP并承擔1%的測序和注釋工作，即3號染色體3pter-D3S3397區域的3.84億個堿基，約占細胞總DNA的6.5%，從中鑒定了122個已知基因和20個新基因。
2003年，人類基因組圖譜的繪制工作宣告完成，比預期提前2年時間，揭開了組成人體2.5萬個基因的30億個堿基對的秘密，這一里程碑式的成就注定載入科學技術史和人類歷史。諾貝爾博物館陳列了一份收藏品：一把尺子丈量人類工業——信息時代文明史。從伏特把電池介紹給拿破侖，到人類基因組計劃，我們跨越了200年。中國在這把尺中，占了“0.5mm之地”。
【2】商業化進程加速
HGP也為人類基因測序和基因專利帶來巨大的商業價值。其中最直接、深遠的影響在于，它揭示了人類生命的奧秘，為防病治病、提高人類健康水平起到了關鍵性的作用。
在13年的研究進程中，先后完成了遺傳圖譜、物理圖譜、序列圖譜、轉錄圖譜，分別對應著6000多個遺傳基因區域、5.2萬個DNA片段、DNA片段信息的分析及翻譯、綜合有關基因序列位置功能及表達模式等信息。
例如：“1號染色體”包含2057個基因，當這些基因出現異常是，可能引發包括帕金森氏癥、老年癡呆癥、智障和癌癥等超過350多種疾病；“3號染色體”包含1080個基因，它們與人的嗅覺、炎癥過程及腎癌中最高發的腎透明細胞癌都具備相當密切的關系；“19號染色體”的部分基因與阿爾茨海默癥強相關；“21號染色體”出現異常很可能將導致人類最常見的染色體疾病——唐氏綜合征。
在這一科研成果的基礎之上，基因組的商業化步伐也在加速進行中，衍生出了無創產前篩查、輔助生殖檢測、腫瘤診斷及治療、遺傳病檢測、以及針對科研機構的生物學、農學、醫學等基礎研究等等。
而推進基因研究成果商業化進程的最重要的動力，無疑是基因測序技術的飛速發展。HGP時期應用的測序技術，一個人的基因組測序前后需要3年時間，成本費用超過10億美元；而如今的測序時間縮減至一周內（甚至約40個小時），而成本降至數千人民幣范圍，從而大幅推進了全球基因測序市場的規模。
據相關數據顯示，從2010年到2019年的十年間，全球基因測序市場規模從約30億美元增長至126億美元，GAGR超過20%，其中，中國基因測序市場的年均增速更是接近50%，2019年達到149億人民幣；另據估算，2021-2026年全球基因測序市場將以18%的CARG增長至244億美元，中國市場的增速仍將顯著高于全球市場。
【3】基因組背后的“無限密碼”
在最近十幾年的諾貝爾生理學或醫學獎中，關于基因技術研究的獎項并不多，其中關聯性最高的是2007年的生理學或醫學獎，被授予了關于“基因靶向”的基礎性技術。
當然，諾獎存在著天然的滯后性，但在很大程度上也可以認為，人類對于基因組的研究成果并未完全轉化為改造人類社會、提高生產力、以及改變生產關系的新型生產資料。
不過，2020年的諾貝爾化學獎很可能標志著人類即將進入“基因時代”，兩位女性科學家（2012年）發現了迄今為止基因技術中最犀利的工具，即“CRISPR/Cas9基因編輯技術”（或稱“基因剪刀”）。
基于這項技術，人類能以極高精度改變動物、植物和微生物的DNA，并有望更改某些生物的生命周期。這一技術對生命科學研究產生了突破性影響，讓研發新的癌癥療法、治愈遺傳性疾病成為可能、甚至還帶來極大爭議的現實倫理問題。
換言之，人類已經摸索到了藏在基因組背后的那串“無限密碼”。
事實上，人類進入“基因時代”帶來了一個非常復雜的問題，基因技術一方面是能夠為人類帶來福祉的工具，但另一方面也可能是打開潘多拉之盒的鑰匙，類似于生化技術和核技術，需要道德和國際公約的制衡。但對大國而言，無論是主動還是被動，儲備基因數據庫、發展基因技術已是一場不可避免的具備國別色彩的競賽。
02、華大智造：艱難的卡位
在國內基因測序領域，華大集團是一個無法繞開的公司，其業務基本覆蓋了整個基因測序產業，上游測序儀有華大智造，中游測序服務和下游醫療領域則有華大基因（BGI，代碼：300676）。
【1】打破海外寡頭壟斷?
根據原理的不同，測序技術的發展大致可劃分為第一代測序（Sanger法）、第二代測序（NGS）、第三代測序（SMRT單分子實時測序）、第四代測序（納米孔技術）4個歷史階段。
由于四代測序技術各有優缺點，應用的領域也不盡相同，因此第一代測序技術仍未被淘汰，目前的測序市場是四代測序技術并存，整體上以第二代NGS測序技術為主。?
數據顯示，基于第二代NGS測序技術的illumina、Thermo Fisher、華大智造的設備占據2019年全球基因測序儀及耗材的絕大部分市場份額。
事實上，華大智造是通過反向收購美國CG公司獲得立足全球基因測序儀的一席，而illumina、Thermo Fisher也都來自于美國，這反映出美國原本在基因測序市場的上游具備壟斷地位，如今被華大智造打破。
而在國內市場，隨著國內基因測序市場的興起以及國產替代的逐步落地，2019年華大智造的測序設備占據了國內35%的市場份額，未來這一占比還將持續增長。?
【2】兩面一體的制約
不過，根據Grand View Research發布的2020年市場報告，2019年全球測序行業上游市場規模約41.38億美元，illumina的市場占有率約為74.1%，相關業務收入為30.68億美元；Thermo Fisher的市場占有率約為13.6%，相關業務收入為5.63億美元；而華大制造的相關收入約1.45億美元，僅占全球測序行業上游市場份額的3.5%。
這表明，在測序業務方面，華大智造的利潤率還無法與illumina和Thermo Fisher相提并論。其原因在于，華大智造的測序設備主要供應華大基因以及其相關公司的測序服務業務需要。
事實上，華大智造的成長歷程難以擺脫華大基因的支持，前者生產測序設備，后者承接前者向市場提供測序服務，兩者其實是華大集團發展的兩面一體。?
其招股書顯示，2018-2020年其基因測序儀業務收入絕大部分都來自于華大系公司（如華大基因、吉因加），而來自韓國基因組和阿聯酋基因組的相關海外采購收入占比則略有提升。整體上，華大智造的測序儀業務的市場化步伐并沒有較大起色。
盡管2020年的全球疫情為為其實驗室自動化業務帶來了顯著增長，但長期而言，隨著疫情未來趨于穩定，國內外相關機構對于采購實驗室自動化設備的需求將減弱，這一業務增量很可能難以為繼，屆時華大智造的整體增長仍取決于基因測序儀業務的發展，而其高占比的關聯交易仍會壓制其公司的利潤收入。?
要應對這種兩面一體的制約，華大智造需要加快提高非華大系的營收占比，一是加快推進測序設備的市場化進程，打開跟多的市場空間，主要增量來自于各國的人類基因組科研計劃對測序設備的需求增長；二是加快迭代自身設備升級，通過提升測序效率和成本優勢實現跟大范圍的推廣。
不過，華大智造尋求國際市場空間的路徑正面臨嚴峻挑戰。
【3】國際專利訴訟圍堵
公開資料顯示，從2019年開始，illumina便開始在歐美針對華大智造測序儀提起專利訴訟，而2020年，illumina繼續在香港訴訟華大智造侵犯其專利。這些訴訟對華大測序儀走出海外已經產生了明顯負面影響。
2020年6月，美國加州北區法院法官WilliamOrrick批準了illumina的關于華大基因（BGI）的專利指控，稱華大基因旗下使用標準MPS測序和CoolMPS化學測序技術的基因測序儀都將被禁止推廣和銷售，涉及到這項指控的基因測序儀包括華大智造MGISEQ-T7、DNBSEQ-G400、DNBSEQ-G50、BGISEQ-500和BGISEQ-50。
2021年，illumina在英國贏得對華大測序儀的訴訟。英國高等法院裁定BGI的StandardMPS和CoolMPS系統侵犯了相關專利。
事實上，華大智造涉訴國家/地區包括美國、德國、比利時、瑞士、英國、瑞典、法國、西班牙、中國香港、丹麥、土耳其、芬蘭、意大利、日本、希臘、匈牙利、捷克等17個國家/地區。?
其中，華大智造及其子公司等在美國、德國、瑞典、西班牙、比利時、捷克等6個國家以及華大智造的客戶在芬蘭，仍受到臨時禁令影響，在該等臨時禁令有效期內，將不得在該等國家就臨時禁令范圍內的涉訴產品開展業務。而德國法院已分別就部分案件作出一審判決，認定華大智造部分產品侵權，華大智造已經提起上訴，但上訴結果尚未確定。
除了華大智造之外，華大基因也同樣面臨著多國打壓。5個國家的衛生監管機構正在檢查一種收集婦女和胎兒DNA用于研究的產前檢測，該檢測產品的品牌名為NIFTY，是華大基因研制，目前在至少52個國家銷售。?
【4】境外原材料采購依賴
另一大值得關注的是，雖然華大智造是基因測序領域的上游，但在全球供應鏈體系中，其在原材料采購方面海外市場依賴特征明顯。?
招股書披露，華大智造采購的原材料種類及規格較多，包括光學器件（激光器、相機、濾光片等）、生化試劑（酶、dNTP、引物等）、機械組件（機加件、鈑金件等）、流體器件（注射泵、管路等）、自動化器件（滑臺、機械臂等）、電子電器件（服務器、PCBA 等）、晶圓、自動化耗材等。2018-2020年華大智造向境外采購原材料的金額分別為1.27億元、2.06億元、3.10億元，占采購總額的比例分別為33.14%、35.75%和22.22%。
其中，華大智造向境外采購原材料的主要國家及地區主要包含美國、德國、日本、英國等（也是上述專利訴訟的主要國家）。向美國采購的原材料合計總額為3.80億元，占境外采購金額的比重為58.99%，占總采購金額的比重為16.11%。?
【5】技術研發迭代能力
如今，雖然測序技術不斷改進，但是要快速、低成本地組裝人類基因組并保證高準確度和完整性依頗具挑戰。直至今日，科學界也沒有100%測序人類基因組。目前主流的第二代NGS基因測序技術源于2005年，至今已經歷了16年之久，而第四代納米孔測序很可能將帶來質的變化。
2018年初，《自然·生物技術》發布了一項重磅研究成果，來自英國諾丁漢大學的研究人員首次通過MinION納米孔測序儀，利用超長reads完成了人類基因組組裝。不過，目前其精準度尚未達到NGS水平。
基于NGS測序技術已經令單個人類基因組測序成本降至500美元，但距離消費者的大規模商業化還存在一定差距，學界目前的目標是將這一成本降至100美元內。如果能夠解決精度問題，第四代納米孔測序技術很可能將人類帶進100美元測序的關口，迎來新的市場增量需求。
現階段，華大智造的研發投入為占比營收的近30%，但在絕對研發投入上，離二代測序霸主illumina和新一代納米孔測序公司Oxford Nanopore仍存在較大差距。在沒有代際升級的情況下，華大智造在測序的效率上仍在做著改進。
今年8月，華大智造與Sentieon合作正式推出高通量測序數據分析一體機Zieon，在準確率提升的同時提高了單日數據樣本的通量。數據顯示，在不改變硬件環境的情況下，Zieon僅需要52分鐘即可完成一個全基因組的數據分析，相對于開源GATK方案提速46倍，相比MegaBOLT或者Sentieon也提速2倍左右，在測序效率上已取得較大提升。?
以上，華大智造作為國內唯一可與該領域全球寡頭較量的測序設備公司，盡管現階段面臨著諸多有關自身和外部環境所帶來的發展阻力，卻是我國在基因測序硬件領域主要標的之一，“命運多舛”有其客觀必然性。
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