西湖大學(xué)成功解析新冠病毒細(xì)胞受體的空間結(jié)構(gòu)
周強(qiáng)
近日，西湖大學(xué)周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室利用冷凍電鏡技術(shù)成功解析此次新冠病毒的受體——ACE2的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)。這是世界上首次解析出ACE2的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究?jī)?nèi)容于北京時(shí)間2月19日凌晨3點(diǎn)左右在預(yù)印版平臺(tái)bioRxiv上線。這也是西湖大學(xué)承擔(dān)的浙江省新型冠狀病毒肺炎防治應(yīng)急科研攻關(guān)任務(wù)的重要成果。
新型冠狀病毒感染引發(fā)的肺炎疫情爆發(fā)后，武漢病毒研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒和2003年的SARS病毒一樣，也是通過識(shí)別ACE2蛋白進(jìn)入人體細(xì)胞的，ACE2是“新冠病毒”侵入人體的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，在SARS病毒和“新冠病毒”侵入人體的過程中，ACE2就像是“門把手”，病毒抓住它，從而打開了進(jìn)入細(xì)胞的大門。
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ACE2-B0AT1?復(fù)合物的冷凍電鏡密度圖
此前，曾有研究解析出ACE2的一個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域與SARS病毒S蛋白形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。最近美國(guó)得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的研究團(tuán)隊(duì)又展示了新冠病毒的S蛋白結(jié)構(gòu)。然而，ACE2到底在細(xì)胞膜上是以什么狀態(tài)存在？新冠病毒對(duì)比SARS病毒與ACE2結(jié)合有何異同？獲取ACE2的全長(zhǎng)蛋白及其與S蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，將大大有助于解答上述疑問。
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ACE2-B0AT1?復(fù)合物結(jié)構(gòu)圖
周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室針對(duì)這個(gè)問題進(jìn)行了攻堅(jiān)。第一步，他們要獲取ACE2蛋白全長(zhǎng)蛋白，但作為膜蛋白的ACE2本身很難在體外穩(wěn)定獲得。周強(qiáng)及博士后鄢仁鴻在文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)ACE2與腸道內(nèi)的一個(gè)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白B0AT1能夠形成復(fù)合物。根據(jù)他們過去的研究經(jīng)驗(yàn)，這個(gè)復(fù)合物極有可能穩(wěn)定住ACE2。果然，他們通過共表達(dá)的方法獲得了ACE2與B0AT1優(yōu)質(zhì)穩(wěn)定的復(fù)合物，并利用西湖大學(xué)的冷凍電鏡平臺(tái)成功解析了其三維結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到2.9埃，對(duì)于病毒識(shí)別至關(guān)重要的胞外結(jié)構(gòu)域分辨率為2.7埃。
ACE2-B0AT1?復(fù)合物和之前解析復(fù)合物（SARS-CoV的S蛋白與ACE2的PD結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物）的比較，兩種復(fù)合物通過PD結(jié)構(gòu)域錨定在一起。
通過分析ACE2的全長(zhǎng)蛋白結(jié)構(gòu)，周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)ACE2以二聚體形式存在，同時(shí)具有開放和關(guān)閉兩種構(gòu)象變化，但兩種構(gòu)象均含有與冠狀病毒的相互識(shí)別界面。
這一研究發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步解析全長(zhǎng)ACE2和新冠病毒的S蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)奠定了基礎(chǔ)。而這個(gè)工作本身為理解新冠病毒侵染細(xì)胞提供了很多有趣的線索。
比如，ACE2的二聚體與新冠病毒S蛋白的三聚體是否可以發(fā)生更高層級(jí)的交聯(lián)，從而促進(jìn)病毒與宿主細(xì)胞膜的融合或者內(nèi)吞？之前有研究表明ACE2的胞外區(qū)如果被切割，將會(huì)更有效地促進(jìn)冠狀病毒的侵染，但是ACE2與B0AT1的復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示B0AT1的存在有可能阻礙蛋白酶靠近這個(gè)切割位點(diǎn)，這是否解釋了病毒侵染癥狀主要發(fā)生在沒有B0AT1的肺部？
這一系列通過結(jié)構(gòu)研究揭示的問題有待未來(lái)多學(xué)科探索。?“總體而言，ACE2全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)的解析，將有助于理解冠狀病毒進(jìn)入靶細(xì)胞的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和功能特征，對(duì)發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化阻斷進(jìn)入細(xì)胞的抑制劑有重要作用”，清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心主任張林琦教授說。
周強(qiáng)（右）和鄢仁鴻（左）
此文的第一作者為西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后鄢仁鴻，通訊作者為西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員周強(qiáng)。第一單位和通訊單位均為西湖大學(xué)浙江省結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。本項(xiàng)工作得到了浙江省、杭州市相關(guān)部門及西湖區(qū)、西湖大學(xué)冷凍電鏡平臺(tái)和超算中心的大力支持。
本文來(lái)源：西湖大學(xué)官方公眾號(hào)
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