能“治愈癌癥”的千億級神藥，憑啥被醫(yī)保靈魂砍價80%？
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文 | 酷玩實驗室
有一天，張三的爸爸得了癌癥，醫(yī)生告訴他已經(jīng)是晚期了。
張三等待的下一句是：老人還有__個月的時間，家里人準(zhǔn)備一下吧。
但大夫告訴張三：有一種藥，從大數(shù)據(jù)上來看，跟你爸類似情況的晚期病人，有近1/3的機(jī)會，不但腫瘤不復(fù)發(fā)了，還又活了至少5年（接近治愈），而這種藥不要上百萬，不要幾十萬，只要3萬塊錢，你要用嗎？
張三的第一反應(yīng)可能是：我該不是碰上個騙子吧？
但這一幕，就即將發(fā)生在中國，準(zhǔn)確地說，是今年3月1號之后的中國。
就在上個月，有一種天價“神藥”的國產(chǎn)替代版被納入醫(yī)保目錄。
準(zhǔn)確地說不是一種，是4種——在所有癌癥患者和家屬中無人不知無人不曉，而它們有個共同的名字，叫PD-1抑制劑。
這種藥有多神呢？2015年8月，美國前總統(tǒng)卡特患上晚期惡性黑色素瘤，癌細(xì)胞已擴(kuò)散到肝臟和腦部。死馬當(dāng)活馬醫(yī)，大夫給他用上了PD-1。
一場原本可能發(fā)生在2015年底的美國前總統(tǒng)的“國葬”，因為PD-1，“取消”了。
12月6日，卡特說醫(yī)生發(fā)現(xiàn)他大腦中的癌細(xì)胞消失了，痊愈至今。
卡特治病一年花了多少錢呢？15萬美金，當(dāng)時合100萬+人民幣。而這是美國普通人用PD-1治療癌癥的平均花費(fèi)。
今年，97歲的卡特依然健在，成了最長壽的美國總統(tǒng)。
在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)大會上，讓傳統(tǒng)療法下五年生存率只有16%的晚期（非小細(xì)胞）肺癌患者，有31.9%的病人活過了5年。（試驗結(jié)果限于腫瘤PD-1表達(dá)陽性的人群）
因為這個東西的“重大貢獻(xiàn)”，2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎就頒給了研究PD-1的科學(xué)家。
就在上個月，通過醫(yī)保集中采購談判，3款國產(chǎn)PD-1全部進(jìn)入醫(yī)保目錄，加上去年的一共4款國產(chǎn)PD-1，覆蓋了至少6個適應(yīng)癥：霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，黑色素瘤，肝細(xì)胞癌，非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，食管鱗癌。
這4款國產(chǎn)PD-1可不是什么仿制藥，而是中國人自己的創(chuàng)新藥。
而跨國醫(yī)藥巨頭默沙東、阿斯利康、百時美施貴寶和羅氏的4款PD-1因為降價太少，全軍覆沒。
要知道，進(jìn)口PD-1在中國已經(jīng)是他們?nèi)蜃畋阋说摹巴睢绷耍喈?dāng)于美國本土“同款”的2-3折，但也要20-30多萬塊/年，所以在中國走醫(yī)保依然“行不通”。
左邊兩款為進(jìn)口PD-1，右邊四款為國產(chǎn)
因為根據(jù)路透社的消息（非官方數(shù)據(jù)），幾款國產(chǎn)藥被“殺”到了3-4萬/年的價格，中國企業(yè)都接受了。
價格來源：路透社（可能與真實價格存在差別）
用大白話來說，咱們國家還是窮人多，一款抗癌藥只要貴一倍，可能用得起的人就會掉一大半。
下面這張圖反映的就是這個趨勢，最上面那條線是美國人用商業(yè)保險買腫瘤創(chuàng)新藥，標(biāo)價10000美金的藥只打九折，市場滲透率依然能高達(dá)70%，也就是70%的適用患者會買賬；
但想要中國的醫(yī)保病人達(dá)到70%買賬，這款藥大概得降到幾折呢？1.1折，也就是1100美金，合7100多塊錢。
這圖不精確，但大體能反映一個趨勢，就是不管是進(jìn)口的還是國產(chǎn)的，一款腫瘤創(chuàng)新藥想要“大殺四方”、占領(lǐng)中國癌癥治療領(lǐng)域的市場份額，就必須在價格上“揮刀自宮”。
據(jù)說恒瑞把自家PD-1的價格從一支19800降到了3000塊，國貨價再打1.5折。
君實PD-1的價格降到了906.08元/支，降幅超60%
因為“帶量采購”承諾2年內(nèi)醫(yī)保絕不采購目錄外的“同類藥”，所以接下來一定會發(fā)生的，就是國產(chǎn)PD-1的快速放量、爆發(fā)式增長，和進(jìn)口PD-1在中國公立醫(yī)院（在這6種適應(yīng)癥上）被邊緣化的結(jié)局。
于是中國成了全世界PD-1藥物最便宜的國家。
有人說醫(yī)保這么搞，會對國產(chǎn)創(chuàng)新藥造成“毀滅性”的打擊。
因為過去搞創(chuàng)新藥研發(fā)，一直有“雙十”原則：10年，10億美金投入。（具體數(shù)據(jù)：2010 年發(fā)表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的研究表明，開發(fā)一款新藥所需時間約為13.5年，研發(fā)投入約為8.73億美元。）
企業(yè)搞創(chuàng)新藥有個專利保護(hù)期，比如10年、20年，過了這個保護(hù)期，其他企業(yè)可以合法“抄襲”，搞出“仿制藥”來照樣賣。
所以恒瑞的老總就吐槽過：我有款創(chuàng)新藥，20年保護(hù)期，光臨床加審批花了14年，我只能賣6年，那我搞啥嘞？你能給企業(yè)帶來多大的效益？還不如一款仿制藥。
類似專利期過了銷售額暴跌的情況屢見不鮮
所以按過去的規(guī)律，創(chuàng)新藥在專利期內(nèi)就被殺到這么低的價格，沒搞頭。
但其實醫(yī)保帶量采購的背后，正是“中國特色”創(chuàng)新藥爆發(fā)的開始。
而用PD-1的故事來代表中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，再合適不過了。
就說這次入圍的4家企業(yè)：恒瑞、信達(dá)、君實、百濟(jì)神州，可能老百姓耳熟能詳?shù)牟⒉欢唷?span style="display:none">Xnm曹操讀書網(wǎng)
但中國最富有的“夫婦”——恒瑞老總孫飄揚(yáng)和妻子鐘慧娟，在這條賽道上；
十年燒掉190億、至今沒盈利的上市企業(yè)百濟(jì)神州，也在這條賽道上。
在海外，上市不足10年的兩款頭部PD-1，已經(jīng)是全球十大暢銷藥的第三、第七名。
接下來的十年，PD-1和醫(yī)保的“雙人舞”，會把中國這個市場變成千億級的規(guī)模。
而比這個更重要的是，無數(shù)普通家庭的癌癥患者可以用上這種“天價藥”了。
在咱們國家，每10個癌癥患者中就有1人因缺錢放棄治療；
每兩個腫瘤患者中，就有一個要借錢看病，近20%的患者借款超過5萬元。
很多家庭只要一人患癌，全家一整年不吃不喝才能勉強(qiáng)供應(yīng)患者的醫(yī)藥費(fèi)用。
世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新公布的數(shù)據(jù)：2020年中國新發(fā)癌癥人數(shù)是全球第一，達(dá)到457萬人。
而中國癌癥死亡人數(shù)首次突破了300萬人，占全球30%——超過印度+美國+日本+俄羅斯+巴西+德國+印尼（第2-第8名）的總和。
2020年各國癌癥死亡病例數(shù)（來源：生物世界）
中國第一大癌種——肺癌一年新發(fā)83萬人，死亡卻高達(dá)71萬人。
緊隨其后的是肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌。前十大癌種占了總死亡人數(shù)的83%。
2020年中國癌癥死亡例數(shù)前十的癌癥類型（來源：生物世界）
雖然咱們國家近十年癌癥五年生存率（臨床上意味著接近治愈）從30%提高到40%，但其中五年生存率超過60%的癌種，只占所有癌癥的12.2%；
而五年生存率小于30%的癌癥種類，占所有癌種的64.9%。
根據(jù)中國國家癌癥中心數(shù)據(jù)，近 10 多年來，惡性腫瘤發(fā)病率每年保持約3.9%的增幅，也就是說每過18年，中國得癌癥的人數(shù)就會翻一番。
讓癌癥不復(fù)發(fā)，讓更多（晚期）癌癥患者像卡特一樣長期、健康生存，是全世界都要重點(diǎn)攻克的難題。
而這也正是PD-1藥物被寄予厚望的一個原因。
那PD-1藥物這么神奇，它對人體究竟都做了些啥呢？
簡單地說，我們過去治療癌癥，不管是放療還是化療，瞄準(zhǔn)的都是“殺死”癌細(xì)胞。
但PD-1藥物掉過頭來，選擇去“喚醒”人體自身的免疫細(xì)胞，讓它去攻擊癌細(xì)胞。
因為癌細(xì)胞非常狡猾，當(dāng)人體自身的免疫細(xì)胞——T細(xì)胞湊過來跟他“四爪緊握”，其實會“識破”這貨的一條“麒麟臂”不對勁（T細(xì)胞受體識別癌細(xì)胞抗原——“有敵人！”）；
但同時T細(xì)胞的另一只“胳膊”，會突然被癌細(xì)胞“點(diǎn)穴”，也就是T細(xì)胞身上的PD-1靶點(diǎn)被癌細(xì)胞的PD-L1靶點(diǎn)結(jié)合上，T細(xì)胞就被“定了身”——關(guān)閉免疫功能。
PD-L1不光癌細(xì)胞身上有，它原本是人體內(nèi)的一張“好人卡”，目的是不讓T細(xì)胞在激活免疫反應(yīng)以后“濫殺無辜”；但癌細(xì)胞搞到了“同款”PD-L1做偽裝。
結(jié)果免疫細(xì)胞個個被“定身”（或者說被“好人卡”麻痹），就治不了癌細(xì)胞，所以它才在人體內(nèi)肆虐。
而PD-1抑制劑的用場就是，搶先一步把免疫細(xì)胞的整條“胳膊”抱住，抑制劑跟PD-1靶點(diǎn)結(jié)合，這樣癌細(xì)胞就無法“點(diǎn)穴”定身。
T細(xì)胞認(rèn)準(zhǔn)麒麟臂，對癌細(xì)胞釋放毒素，消滅它。
所以說PD-1藥物的創(chuàng)新作用就是“喚醒士兵”，然后讓士兵自己去殺敵。
PD-1雖然被吹捧為“神藥”，但也不是百發(fā)百靈，如果單用PD-1藥物的話，多數(shù)癌種只有20-30%的人會產(chǎn)生“療效”，多數(shù)患者單藥效果不佳。
那PD-1真厲害的地方在哪兒呢？在于聯(lián)合用藥。
這是某款PD-1的臨床數(shù)據(jù)，很明顯看到針對黑色素瘤的（一線）治療效果上：
PD-1聯(lián)合其他方法治療?＞ PD-1單藥 ＞?單用其他方法治療
【本文中所有圖文內(nèi)容不構(gòu)成任何形式的用藥指導(dǎo)建議，用藥請遵醫(yī)囑】
我們剛才說讓前總統(tǒng)卡特“起死回生”的，其實不止PD-1，也是PD-1跟靶向放療聯(lián)合用藥的結(jié)果——一頭叫醒士兵，另一頭殲滅敵人，起到1+1＞2的效果。
癌癥最怕的是什么？是復(fù)發(fā)。PD-1最大的作用，不是把所有人快速治好，而是讓一部分（晚期）癌癥患者可以長期、健康生存。
有的患者用上PD-1，可以達(dá)到停藥也不復(fù)發(fā)的神奇療效，因為免疫治療存在記憶能力，在清除癌細(xì)胞的同時，一部分免疫細(xì)胞會對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生記憶，對殺滅殘余癌細(xì)胞、防止復(fù)發(fā)、實現(xiàn)長期生存有著重要的意義。
但也不是所有癌癥病人都適合用PD-1，必須聽醫(yī)生的，因為它也有副作用（雖然比化療整體副作用小）。
PD-1“喚醒士兵”有時會出現(xiàn)矯枉過正的情況，士兵被“打了雞血”，殺紅了眼，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過激，開始攻擊自身的正常組織，甚至有直接致死的案例發(fā)生。
國外某PD-1的副作用說明（來源：用藥助手APP）
比如以前國內(nèi)還沒有進(jìn)口PD-1的時候，有病人自己從香港高價買回來，大夫說你不要打，家里人說那么貴，哪能扔掉？于是私自打了6支，人死了。
所以對于一些癌癥晚期病人來說，用上PD-1等于是“跟上帝擲骰子”：
首先醫(yī)生會篩選病人，選出適合進(jìn)行PD-1療法的患者，在這部分患者里多數(shù)人能夠獲益，實現(xiàn)長期生存；
但也有少部分人會遇到不良反應(yīng)，需要停藥，乃至可能出現(xiàn)喪命的極端情況。
因為全球面世不足十年，對于PD-1的副作用，我們現(xiàn)在還是在處于探索階段，需要逐漸積累更多的經(jīng)驗。
既然進(jìn)醫(yī)保的只有4種藥，打折打得那么厲害，還不是所有人都好使，為啥我們還說這會是一個千億級的市場呢？
因為在研發(fā)這件事兒上，PD-1還有一點(diǎn)比較“坑爹”。
就是藥雖然有了，國產(chǎn)的4種，進(jìn)口的4種，但不是什么癌都能亂注射一通。
你注意我們開頭說的，國家批準(zhǔn)了4款國產(chǎn)PD-1，“覆蓋了至少6個適應(yīng)癥”。
啥意思？
就像剛才說的“聯(lián)合治療”——對付癌癥A（例如肺癌），是用某品牌的PD-1單藥？還是用PD-1跟某靶向藥聯(lián)合？還是用PD-1跟化療聯(lián)合？還是用PD-1跟溶瘤病毒聯(lián)合？這是『4種』治療方法，而不是一種。
在PD-1這件事兒上，能用在患者身上的不是“藥”，而是“治療方法”。
每個國家審批通過的、可以用在患者身上的，也是一個個“方法”。
某款PD-1對肺癌有效，不代表它就對肝癌有效；單用PD-1對肝癌效果不好，不代表它聯(lián)合其他方法一起治就沒增效；它聯(lián)合其他方法在肝癌（首輪）一線治療有效，不代表“它們”在（一線不好使之后的）二線治療就有效；對白種人肝癌晚期有效，不代表對中國人肝癌晚期就有效。
在不同治療階段用藥，有的獲批，有的還沒批
打個比方，你是“研發(fā)”煎餅的，北京人/天津人是“人種”，綠豆面/黃豆面是“放化療”，夾薄脆/油條是恒瑞/信達(dá)的PD-1藥物，攤3分鐘/5分鐘是“用藥階段”。
按科學(xué)方法，你得挨個組合做試驗，找?guī)装偕锨€愛吃煎餅的食客來證明“天津人 吃黃豆面煎餅 夾薄脆 攤3分鐘出鍋”是“更受歡迎”（療效顯著）的。
下圖就是國外的K藥在每一種“方法”下面的效果圖（患者生存曲線），綠線是實驗組，紫線是對照組。
這張圖值多少錢呢？至少十億美金。
這每一個“小方塊”，是每一種“治療方法”對應(yīng)的試驗：
它需要可能成百上千的患者來參與，需要做臨床一期二期三期來驗證，對應(yīng)的投入是幾千萬到上億美金，結(jié)果可能有“顯著療效”，也可能無效（長期存活率并沒有比傳統(tǒng)方法更高）。
成功的一項試驗
失敗的一項試驗
你想一想，人類有多少種癌，現(xiàn)有多少種PD-1藥物，有多少種可以聯(lián)合的治療方式，在每一種癌癥不同的發(fā)展階段施藥，在不同國家、人種中施藥——是這些造就了數(shù)以千計的PD-1“治療方法”廣闊大賽道。
全球共160種PD-1/PD-L1在開發(fā)中，涉及1502項臨床試驗，其中1105個是組合療法（截至2018年3月）
根據(jù)測算，中國適合使用PD-1藥物進(jìn)行治療的人數(shù)在204萬左右。
而現(xiàn)在市場上還稀缺很多能跟PD-1/L1藥物聯(lián)用的小分子創(chuàng)新藥。
所以在中國的未來10年，這就是一個500-1000億規(guī)模的市場。
在醫(yī)保場景（人均5-10萬元/年）下，理論市場空間在500-900億之間
2012-2016 年，全球推出了 55 款抗癌效果顯著的生物藥，然而在這 55 種藥品中，直到2017年，中國只能買到其中的9種，甚至比印度還少1種。一方面，這當(dāng)然是某種“劣勢”，但同時也正是國產(chǎn)抗癌藥可以“補(bǔ)齊短板”的大好機(jī)會。
現(xiàn)在中國創(chuàng)新藥企業(yè)和國際巨頭“掰手腕”的地方，就是在廣闊的癌種布局和“治療方法”賽道上爬格子。
誰先搶下一個山頭，插上自己的紅旗，誰就能搶占幾億、幾十億甚至上百億的市場。
而對于某些頭部癌種，中國的創(chuàng)新藥企在進(jìn)度上可以說一點(diǎn)也不輸給世界巨頭。
下面這十大癌種中，全球比拼臨床進(jìn)展TOP?6的公司，中國第一的占了3個，中國第二、第三的各占了7個。
而中國企業(yè)拿到第一，不僅可能意味著率先納入醫(yī)保，滿足國內(nèi)患者需要；
更有可能率先出海，搶占其他國家的抗癌藥市場。
因為同款藥在美國賣得更貴，所以中國創(chuàng)新藥企把藥賣到美國去，是做創(chuàng)新藥最大的“誘惑”之一。
藥企巨頭充分“享受”美國高藥價帶來的紅利，美國銷售額占全球銷售額的1/3甚至超過一半
這件事并不是畫大餅的“將來時”，而是“進(jìn)行時”。
不要以為我們的抗癌藥都是“價廉質(zhì)低”的打折貨，只能給自己人用用，“國貨崛起”的故事同樣發(fā)生在創(chuàng)新藥行業(yè)。
2019年，恒瑞腫瘤藥全球銷售額達(dá)到36億美元，成為全球TOP?20藥企中唯一上榜的中國公司，排名第12。
而信達(dá)的信迪利單抗（達(dá)伯舒）是中國第一個登上頂級期刊《柳葉刀·血液學(xué)》的中國免疫治療產(chǎn)品。
從2016到2017年底，這款藥的臨床開發(fā)只用了短短的413天，創(chuàng)造了國內(nèi)PD-1藥物研發(fā)的最快紀(jì)錄。
雖然今天的信達(dá)還是個半年營收不到10億、還要虧掉6個億的“小”公司，但光大證券對信達(dá)生物已進(jìn)入研發(fā)后期（有較大概率會獲批上市）的全部藥物匯總預(yù)測，信達(dá)未來10年內(nèi)的藥品銷售額單年峰值會達(dá)到700億人民幣的水平。
而君實生物的特瑞普利PD-1單抗用于鼻咽癌的治療，2020年獲得了美國FDA（食藥監(jiān)局）的“突破性療法”+“孤兒藥”的雙重認(rèn)定。
意味著中國的這款PD-1可以在美國市場上獲得市場優(yōu)待，包括快速通道認(rèn)定特權(quán)、FDA官員的針對性指導(dǎo)，讓這款“中國藥”在最短時間內(nèi)能提供給患者。
而“孤兒藥”不是給孤兒吃的藥，而是這款藥在美國上市后可以獲得稅收抵免、新藥申請費(fèi)減免、以及在鼻咽癌這一適應(yīng)癥上長達(dá)7年的美國市場獨(dú)占期。
君實研發(fā)投入連年翻番
君實的特瑞普利PD-1單抗有望成為海外第一個上市的適應(yīng)癥為鼻咽癌的 PD-1 單抗，先發(fā)搶占海外可觀的市場份額。
有藥和沒藥上市的年份收入差別巨大
而再比如百濟(jì)神州，1月12號剛剛傳來的好消息就是，他們創(chuàng)造了抗癌藥“出海”的新紀(jì)錄：
百濟(jì)神州與國際制藥巨頭諾華，就百濟(jì)神州自主研發(fā)的抗PD-1抗體藥物替雷利珠單抗在多個國家的開發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化達(dá)成合作與授權(quán)協(xié)議，創(chuàng)下目前國內(nèi)單品種藥物授權(quán)交易金額最高記錄。
換句話說，這是中國藥企，把中國的創(chuàng)新藥在海外多國的落地“版權(quán)”賣了出去，我們是向外國人收取“授權(quán)費(fèi)”的那一方。
這說明中國研發(fā)制造的免疫治療藥物，并不遜色于其他進(jìn)口藥物。
百濟(jì)神州的確十年來未盈利，但當(dāng)你看一眼研發(fā)投入就知道錢都去哪了：
跟恒瑞等大企業(yè)相比，百濟(jì)神州作為體量尚小的創(chuàng)新藥企，2019年的研發(fā)投入高達(dá)64.69億元，超過恒瑞+中國生物制藥的總和。
為什么外國人研究出來的PD-1，要選用我們的新發(fā)明？
因為百濟(jì)神州的PD-1是最早在海外開展臨床試驗，且目前擁有全球臨床試驗數(shù)量最多的國產(chǎn)PD-1單抗。
我們的研發(fā)進(jìn)度搶在了世界的前頭。
而更重要的是，中國的PD-1在治療一些癌種時顯示出了同類最優(yōu)的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)。
比如在治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的時候，K藥和O藥的客觀緩解率是66-69%，信達(dá)PD-1是近80%，而百濟(jì)神州PD-1高達(dá)85.7%，超過海外同行近20%。（*單一指標(biāo)數(shù)據(jù)僅供參考）
客觀緩解率（ORR），包括完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的病人比例總和。
當(dāng)很多人腦子里還在認(rèn)為“中國人做不出好藥”的時候，美國FDA（食藥監(jiān)局）負(fù)責(zé)腫瘤藥的官員甚至公開喊話，邀請中國企業(yè)申報美國的批準(zhǔn)，上美國市場去銷售。
因為中國的產(chǎn)品物美價廉，美國藥品價格居高不下，他希望中國藥品趕快進(jìn)入美國。
這是歷史上第一次。
當(dāng)然，這其中一個原因就是咱們國家患病人數(shù)較多的幾大癌種，跟歐美的TOP癌種不一樣。
比方說中國除了第一大的肺癌，接下來TOP?2-5的都是消化系統(tǒng)相關(guān)的癌癥——胃癌、肝癌、食管癌、結(jié)直腸癌，去年這四種癌癥奪走了135萬中國人的生命，是肺癌死亡人數(shù)的1.9倍，是中國新冠死亡人數(shù)的282倍。
這四種病的患者人數(shù)占中國癌癥總數(shù)的近一半，但在美國只占到12.7%，在全球也只有24%，算是中國“特色”癌種了。
但就拿肝癌舉個例子，至今沒有什么特效藥。
即使是目前療效最好的肝癌藥侖伐替尼，其客觀緩解率（ORR）在中國患者中也只有 44%。
所以中國頭部創(chuàng)新藥企會花很大力氣去攻克肝癌的PD-1療法。
國外醫(yī)藥巨頭率先布局的是美國、歐洲等國的大癌種，而他們“次之”的癌種反倒是我們優(yōu)先考慮的。
這就意味著“差異化競爭”，會讓中國在這些適應(yīng)癥療法研發(fā)上先走一步。
過去進(jìn)口藥進(jìn)入中國以后，經(jīng)常“霸占”市場多年，才會有國產(chǎn)藥出現(xiàn)。
比如2005年初，進(jìn)口靶向藥EGFR-TKI（商品名“易瑞沙”）就在中國上市，直到6年后的2011年首個擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)的EGFR-TKI（商品名“埃克替尼”）才上市。
中國的藥品審批加速，也讓國藥同款“滯后”進(jìn)口藥的時間大幅縮短
但PD-1創(chuàng)造了一個歷史，在2018年6-7月，O藥、K藥在中國上市；短短半年之后，國產(chǎn)第一款PD-1就獲批上市。
PD-1創(chuàng)造了抗癌藥物中，進(jìn)口藥-國產(chǎn)藥最短的上市時間差。而這背后是中國藥物研發(fā)實力的飛躍。
中國跟美國還有差距嗎？有。今天全球“在研”的腫瘤免疫類藥物數(shù)量，依然是美國數(shù)量第一，中國第二且只占美國種類的1/3；但排名第三的英國還不到中國的1/3。
全球腫瘤免疫管線數(shù)量最多的十個國家（Nature Reviews Drug Discovery 18, 899-900 (2019)）
和經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域的中美交鋒一樣，世界抗癌藥研發(fā)的未來，同樣是中美兩國的較量。
財通證券預(yù)測，10年后，PD-1（和他的“兄弟”PD-L1藥物），合計的全球市場會達(dá)到近800億美元，也就是5000億人民幣的規(guī)模。
而跟過去的很多藥品種類不同，中國在這條賽道上并不輸給先發(fā)的海外巨頭，甚至可以跟國外同行在不同的細(xì)分賽道上“互通有無”。
進(jìn)入醫(yī)保對于中國的PD-1四巨頭來說意味著什么呢？
意味著提前放量、沖高峰值。以前一款藥需要7-10年才能達(dá)到的單適應(yīng)癥銷售峰值，可能縮短到3-5年就可以實現(xiàn)。
“放量”二字什么意思？
拿國外的O藥（歐狄沃）做個“示意”，2014年銷售額0.2億美金，3年后，2017年銷售額57.53億美金，翻了288倍，年復(fù)合增長率660%。（當(dāng)然這是全球市場，不是一國市場）
2019年底納入中國醫(yī)保的信達(dá)的信迪利單抗，2019年只賣了3.32億，而2020年上半年是2019上半年的近3倍，9.21億幾乎抵上2019一整年；而恒瑞的卡瑞利珠上市半年就干到了20億。
東吳證券測算5年后恒瑞一款PD-1的銷售額能達(dá)到200億元以上
過去，高價抗癌藥要不要進(jìn)醫(yī)保，一直存在爭議：“用 200 個人的看病錢給一個人吃抗癌藥，公平嗎？”
受人口老齡化影響，按現(xiàn)在的醫(yī)保費(fèi)用增長率，預(yù)計到2029年，醫(yī)保會首次出現(xiàn)收入小于支出的狀況；到2039年累計結(jié)余額可能會出現(xiàn)赤字。
怎么在存量的資金池里，讓更多老百姓便宜用好藥？國家用上了“杠鈴”法。
在杠鈴的一頭，把低端的、競爭充分的仿制藥進(jìn)行帶量采購，從零售到“批發(fā)”，節(jié)省醫(yī)保開支；
杠鈴的另一頭，把低端降價結(jié)余的資金用于把更多創(chuàng)新藥、高難仿制藥以及臨床急需的藥品納入醫(yī)保。
對于整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)來說，醫(yī)保帶量采購會倒逼藥企“大洗牌”：
首先是外國藥企，他們必須在（醫(yī)保的）“薄利多銷”、“退出競爭”（保證利潤率）和介于二者之間的混合模式中做出選擇——就像特斯拉中國的“降價多銷”，和其他跨國車企的電動車在中國被邊緣化一樣；
而對于一家中國藥企——
要么你去把仿制藥做到人無我有（首仿藥，F(xiàn)irst-Follow），人有我優(yōu)（療效好，Best-in-Class），同優(yōu)我低（便宜）；
要么你就去搞創(chuàng)新藥（First-in-Class），然后可以通過醫(yī)保快速放量搶占藍(lán)海市場。
Evaluate?Pharma預(yù)計到2022年，O藥銷售99億美元，K藥銷售95億美元，兩款藥合計過千億人民幣
根據(jù)海外兩款頭部PD-1（O藥和K藥）的全球銷售“經(jīng)驗”來看，先發(fā)的創(chuàng)新藥始終占據(jù)著90%+的銷售額，后續(xù)產(chǎn)品短期內(nèi)都無法超越。這在中國內(nèi)部市場的4款先發(fā)PD-1身上可能同樣適用。
而杠鈴上“兩頭不沾”的中低端仿制藥藥企，就會在這樣的新格局下面臨被淘汰的風(fēng)險。
當(dāng)前我國4000多家原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)中，九成以上都是仿制藥企業(yè)，已有的17萬個藥品批號中，95%以上都是仿制藥。
而今后，仿制藥想靠高毛利“包打天下”的中國藥品市場格局，正在步入黃昏。
事實上，在美國這樣的發(fā)達(dá)國家醫(yī)藥市場，創(chuàng)新藥銷售額能占到藥品市場的80%。
而今天中國的創(chuàng)新藥占比還不到20%，幾乎是“對調(diào)”過來，我們的藥品市場格局跟成熟市場比起來還有很大的差距。
但十年之后，創(chuàng)新藥銷售額的占比可能會提升到45%，接近一半的水平。醫(yī)保集中采購對仿制藥品種的全面覆蓋，會進(jìn)一步把它的市場“價值”壓縮并“讓渡”給創(chuàng)新藥。
中國目前是全球第二大藥品市場，雖然近年來發(fā)展有所放緩，但仍在以每年約10%的速度增長。
但論本國藥品市場的市占率，中國還沒有一家真正的創(chuàng)新藥巨頭出現(xiàn)。
在美國藥品市場上，TOP 3 的企業(yè)——輝瑞、羅氏和強(qiáng)生市占率在4.8%到5.2%之間。
而面對中國超過1.4萬億的藥品市場，4家PD-1藥企中最大的恒瑞也只占中國市場的1-2%。
今天中國的藥企研發(fā)費(fèi)用只占世界的6%，是美國的1/8。
我們是一個醫(yī)藥大國，但我們還不是醫(yī)藥強(qiáng)國。
但我們不該就此失去信心，因為中國醫(yī)藥企業(yè)正在奮起直追：
從2012 年至 2017 年，中國藥企研發(fā)經(jīng)費(fèi)支出復(fù)合增長率達(dá) 13.5%，研發(fā)項目經(jīng)費(fèi)復(fù)合增長率達(dá) 16.5%。
而中國的新藥申報數(shù)量每年呈現(xiàn)30-40%的快速增長。
中國創(chuàng)新藥，還在等待一個“華為”的出現(xiàn)，而抗腫瘤藥物就是其中一個最重要的賽道。
從2008到2015年，中國抗腫瘤用藥市場從289.86億猛增至970.01億元。
而天風(fēng)證券預(yù)測到2025年，中國抗腫瘤藥物規(guī)模會達(dá)到3200億元的市場，會占國內(nèi)藥品支出的10%。
不管是PD-1單藥還是聯(lián)合治療，這個上市不足10年的“小家伙”在未來的腫瘤治療當(dāng)中都將扮演舉足輕重的角色。
一部PD-1藥物的發(fā)展史，就是半部中國創(chuàng)新藥的發(fā)展史。
在永久治愈癌癥這條道路上，或許沒有我們期待的那種“一藥永逸”、包打天下的激動人心的場景，有的只是一種又一種“細(xì)枝末節(jié)”的針對性療法， 是10個百分點(diǎn)、20個百分點(diǎn)的5年生存率提升。
中國有821種正在研究的抗腫瘤藥物，其中包括359種創(chuàng)新藥（First-in-Class）（截至2020年1月）
但是千百個賽道上持續(xù)的耕耘與收獲匯聚在一起，或許就是我們這一代人讓癌癥終究不再可怕的最有力的答案。
當(dāng)十年、二十年之后的我們回望今天，或許才會發(fā)現(xiàn)中國的輝瑞、中國的諾華、中國的禮來——中國最大的跨國制藥公司，他們的千里之行，就始于PD-1的足下。
論市值，2015年還排不上號的恒瑞2020年市值達(dá)到全球藥企第19位，超過拜耳2021年市值接近6000億人民幣，超過吉利德。
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