從肌肉注射到吸入免疫，疫海無邊疫苗無限
圖片來源@視覺中國
文 | 陳根
德爾塔病毒給全球范圍內的防疫工作帶來了嚴峻挑戰，各個國家和地區不得不嚴陣以待抗擊新一波上行的疫情。在這個過程中，新冠疫苗依然是作為預防控制新冠病毒感染最經濟有效的手段，其成功研發以及推廣是人類最終控制新冠疫情的關鍵所在。
當然，面對一種全新的病毒，人類社會還需要多種不同類型的候選疫苗，以最大限度地增加找到成功解決方案的機會。在科學界不斷攻關的背景下，截止到2021年7月，國際上已有20種肌肉注射新冠病毒疫苗獲得批準使用。與此同時，吸入式疫苗和口服式疫苗還在不斷突破，有望為疫苗接種帶來新的選擇。
從肌肉注射到吸入免疫
疫苗的作用機理就是人體的免疫原理。新冠疫苗作為經過改造的新冠病毒或新冠病毒的部分，當人體通過注射等途徑接種疫苗后會發生免疫，繼而產生保護抗體和免疫記憶。就疫苗的形式來看，在人們傳統觀念中，似乎所有的疫苗接種都是需要肌肉注射。
比如，上市的狂犬疫苗、乙肝疫苗，百白破三聯疫苗等都是肌肉注射疫苗。這是因為，肌肉組織含有重要的免疫細胞，這些免疫細胞能識別抗原——刺激免疫應答的疫苗所包含的病毒或細菌。
以新冠疫苗為例，新冠疫苗也并不是直接導入抗原，而是提供產生抗原的序列設計。肌肉中的免疫細胞一旦識別出疫苗，就會將抗原傳給淋巴管，再由淋巴管將攜帶抗原的免疫細胞傳遞給淋巴結。向肌肉組織注射疫苗可以將疫苗留在局部位置，幫助免疫細胞提醒其他免疫細胞，從而起到免疫作用。
但不可否認，肌肉注射的接種方式不僅需要大量人力、醫療耗材，也往往會伴隨肌肉酸痛、腫脹等不良反應，同時注射劑型對于懼怕打針的人來說也是一項挑戰。在疫苗全球接種仍未結束，且人們很有可能需要長期與病毒共存的情況下，開發更便攜、安全的疫苗方式或成為一種必然。
其中，軍事科學院軍事醫學研究院陳薇院士團隊和康希諾生物共同合作的吸入式新冠疫苗受到人們的廣泛關注。簡單來說，吸入式疫苗，就是通過將疫苗以吸入的方式，直接給藥到鼻腔、呼吸道黏膜等部位，從而激發黏膜免疫系統，產生相應的抗體。
眾所周知，呼吸道飛沫和接觸傳播正是新冠病毒主要的傳播途徑，美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）的研究人員曾通過模擬感染者在家庭或醫院環境中咳嗽、接觸物體所帶來的病毒沉積情況，評估了新冠病毒的穩定性。測試顯示，當新冠肺炎患者咳嗽或打噴嚏時，新冠病毒病毒被飛沫帶出體外，病人深呼吸或者說話，就能夠產生含有病毒的氣溶膠。
而相應的，黏膜免疫系統則是人體免疫系統的重要組成部位，又是具有獨特結構和功能的獨立免疫體系，它在抵抗感染方面起著極其重要的作用。粘膜表面與外界抗原（比如食物、共生菌、有害病原體等）直接接觸，是機體抵抗感染的第一道防線。它可以將外來病原微生物或其他外來抗原在侵入機體組織之前被消滅，不至于對機體組織造成損傷。
基于此，吸入式疫苗采用霧化器將疫苗霧化成微小顆粒，通過呼吸吸入的方式進入呼吸道和肺部，模擬呼吸道病毒天然感染途徑，激發黏膜免疫，并通過產生分泌型的相關抗體而發揮作用。這些抗體能夠阻止病原體在黏膜上皮細胞的結合和繁殖，同時還能夠產生細胞調節因子，減少病原維生素對黏膜部位的損傷。顯然，這種免疫是肌肉注射所不能帶來的。
多形式開發新冠疫苗
如前所述，盡管肌肉注射時強烈誘發全身體液和細胞免疫反應，促進對入侵病毒的快速防御，但接種吸入式疫苗，除了全身免疫外，還可以誘導病原體特異性粘膜免疫，建立對抗病毒入侵的第一道防線。也就是說，粘膜疫苗提供了一個重要的優勢，可以防止病毒在上呼吸道復制，阻斷人與人之間的傳播。
更值得一提的是，2021年7月26日，廣受關注的陳薇院士團隊領銜研制的吸入用重組新冠疫苗（5型腺病毒載體，Ad5-nCoV）已順利通過Ⅰ期臨床。該吸入用疫苗臨床成果刊登于權威雜志《柳葉刀-傳染病》，這也是全球首個公開發表的新冠疫苗黏膜免疫臨床實驗結果。
具體來說，此次隨機、開放性的1期臨床研究旨在評估18歲及以上成年人霧化吸入?Ad5-nCoV?后的安全性、耐受性和免疫原性。
在對130?名參與者在第一次接種疫苗后的?7?天內進行隨訪后發現，130?名參與者中有?62?名報告了至少一件不良事件。其中最常見的系統性不良事件是發燒、頭痛和疲勞，但并無嚴重不良反應發生。
在進一步的試驗中，研究人員對不同途徑接種Ad5-nCoV后的IgG抗體（A）、IgA抗體（B）濃度、中和抗體（C）水平進行測量，結果發現，霧化吸入一劑Ad5-nCoV僅需要使用1/5劑肌肉注射用的劑量，且霧化吸入兩劑Ad5-nCoV產生的抗體和細胞免疫反應與單劑肌肉注射該疫苗相當。
此外，肌肉注射后28天采用霧化吸入用疫苗可加強免疫效果，產生高水平的中和抗體，提高民眾的接種意愿。可以說，吸入式疫苗不僅降低了接種成本、還提高了疫苗的可及性。更重要的是，因為不用注射，所以這種疫苗接種方式是無痛的。
事實上，但從全球來看，吸入式新冠疫苗等其他形式的疫苗也已經成為當前疫苗研究的一個重要方向。2020年9月，英國帝國理工學院官網公布消息，由英國帝國理工學院和牛津大學研發的兩種吸入式新冠疫苗開始進行臨床試驗，以期驗證這種施用方式的安全性和有效性。
2021年3月，香港大學與內地合作研發的鼻噴新冠疫苗在香港開展一期臨床試驗。香港大學微生物學系講座教授袁國勇今年3月在商業電臺節目中稱，香港大學與內地公司合作研發的鼻噴式新冠疫苗已獲內地批文來港，預計會招募150人開展第一期臨床試驗。
而在瑞典南部最大科學園之一的美迪康村一個實驗室中，則有研究人員與斯德哥爾摩一家免疫學研究初創公司ISR合作，研制針對新冠的干粉疫苗。
值得一提的是，與輝瑞、莫德納和牛津疫苗不同，輝瑞和莫德納疫苗屬于核糖核酸疫苗，使用的是RNA疫苗原理，抽取病毒內部分核糖核酸編碼蛋白制成疫苗，牛津/阿斯利康則是腺病毒疫苗，而干粉疫苗利用生產的新冠病毒蛋白質，可以耐攝氏40度的高溫。
這與世界衛生組織（WHO）批準的當前普遍使用的新冠疫苗儲存條件形成鮮明對比。目前的疫苗都是液體形式，裝在堅固的小玻璃瓶中，在轉移到冰箱前必須用“冷鏈技術”儲藏在零下70度的低溫中，否則會失去藥效。ISR的創始人、卡羅林斯卡學院免疫學教授溫奎斯特對于此則表示，干粉疫苗意味著人們可以無需冷鏈技術輕松投發疫苗，而且也不需要醫護人員而自行使用。
盡管到目前為止，還只是在小鼠身上進行了試驗。但是，研究人員們表示，他們已經籌集到足夠資金在未來2個月內在人體上開展研究。醫學界也已經對此表現出樂觀態度，如果像這樣的粉狀疫苗能夠成功的話，它不僅可能徹底改變新冠疫情的全球反應，而且還讓其他疾病的疫苗存儲和分發更加容易。
毋庸置疑，開發更便攜、更安全、能夠產生體液免疫、細胞免疫和粘膜免疫反應的疫苗，對于預防新冠病毒感染具有重要價值。這是一場與時間的賽跑，盡管與病毒共存已經是當前生活的常態，但有鑒于病毒突變的不確定性，最大限度地增加找到成功解決方案的機會依然必不可少。
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