癌細胞為啥“老不死”？科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種關(guān)鍵酶，有望開辟抗癌新療法
圖片來源@視覺中國
文丨學(xué)術(shù)頭條，作者丨庫珀，編審丨寇建超
細胞衰老是指一種穩(wěn)定的細胞生長阻滯狀態(tài)，并伴有形態(tài)、生化及表觀遺傳的改變，腫瘤組織惡變前?？蓹z測到衰老細胞的存在。
長期以來，許多科學(xué)家認為細胞衰老對抑制潛在癌細胞增殖具有重要作用，但目前也有研究認為，除了抑制腫瘤發(fā)生，細胞衰老也可能會促進腫瘤的演進，細胞衰老其實發(fā)揮了雙刃劍作用。
因此，深入了解衰老與腫瘤的關(guān)系，利用細胞衰老機制對腫瘤的抑制作用，可為腫瘤的治療提供新途徑。
9 月 17 日，在一篇發(fā)表在《分子細胞》（Molecular Cell）期刊上的論文中，蒙特利爾大學(xué)和麥吉爾大學(xué)的研究人員證明一種叫做 HTC（氫化物轉(zhuǎn)移復(fù)合物）的酶復(fù)合物可以抑制細胞衰老，這項研究或為癌癥新療法開辟一條新道路。
圖｜HTC 的作用機制（來源：Molecular Cell）
“最有趣的是，這些酶的抑制阻止了前列腺癌細胞的生長，這表明 HTC 可能是開發(fā)包括前列腺癌在內(nèi)的多種癌癥新療法的關(guān)鍵靶點。HTC 可以被某些癌細胞劫持，以改善其代謝，抵抗缺氧環(huán)境并增殖。” 蒙特利爾大學(xué)生物化學(xué)教授、蒙特利爾大學(xué)醫(yī)院研究中心（CRCHUM）首席科學(xué)家、論文通訊作者之一 Gerardo Ferbeyre 說道。
HTC 發(fā)揮作用的原理
細胞衰老是一種廣泛作用的腫瘤抑制機制，其中攜帶致癌突變的細胞由于線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、DNA 損傷和腫瘤抑制因子激活的慢性狀態(tài)而不能擴展。線粒體功能失調(diào)是新生細胞對短端?；虬┗蚍磻?yīng)的一個標志。線粒體功能障礙相關(guān)衰老的特征是 NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，一種轉(zhuǎn)遞質(zhì)子的輔酶，它出現(xiàn)在細胞很多代謝反應(yīng)中，NAD 的氧化形式）/NADH（NAD 的還原形式）減少，活性氧（ROS）增加。因此，了解癌細胞如何克服衰老特征的細胞增殖障礙（包括線粒體功能障礙）很重要。
衰老細胞線粒體功能障礙的起源尚不清楚。在癌基因誘導(dǎo)的衰老（OIS）過程中，一些蛋白質(zhì)的降解影響細胞增殖所需的各種過程。其中一種蛋白質(zhì)是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 3（STAT3），它調(diào)節(jié)細胞核中的轉(zhuǎn)錄以及線粒體中的電子傳遞和氧化磷酸化。
STAT3 的線粒體功能是致癌 RAS 蛋白進行細胞轉(zhuǎn)化所必需的。造血干細胞中 STAT3 的缺失導(dǎo)致線粒體功能障礙、ROS 的過度產(chǎn)生和血細胞的早衰。這些研究表明，STAT3 的線粒體功能可能是防止衰老所必需的。
圖｜p53 失活重組線粒體功能障礙的衰老細胞代謝（來源：Molecular Cell）
為了發(fā)現(xiàn)彌補線粒體功能障礙的細胞途徑并使腫瘤細胞避免衰老，研究人員使用了幾種細胞衰老模型。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，STAT3 缺失誘導(dǎo)的衰老需要 NAD+/NADH 比率降低，這是由 p53 和視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（RB）腫瘤抑制劑的作用維持的。
p53 和 RB 抑制一種酶復(fù)合物，該酶復(fù)合物催化代謝循環(huán)，將氫化物陰離子從 NADH 轉(zhuǎn)移到 NADP+，從而再生 NAD+ 并供應(yīng) NADPH，經(jīng)分析，這種氫化物轉(zhuǎn)移復(fù)合物（HTC）由蘋果酸酶1（ME1）、蘋果酸脫氫酶1（MDH1）和丙酮酸羧化酶（PC）組成，可在體外與純蛋白質(zhì)組裝。
引人注目的是，即使在缺乏 p53 的情況下，抑制 HTC 也會導(dǎo)致腫瘤細胞衰老，揭示了靶向這種新的代謝物的治療潛力。
一些關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)
STAT3 的缺失導(dǎo)致衰老、線粒體功能障礙和低 NAD+/NADH 比率。研究表明，線粒體功能失調(diào)和 NAD+/NADH 比率低的細胞無法合成足夠的天冬酰胺和天冬氨酸，但補充 STAT3 缺失細胞 20 mM天冬氨酸只能適度挽救 STAT3 缺失后的增殖缺陷和衰老，并且 NAD+/NADH 比率沒有正?；傊?，這些數(shù)據(jù)表明 NADH 再氧化失敗與細胞衰老的誘導(dǎo)有關(guān)。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，p53-RB 抑癌基因控制著 NAD+ 再生代謝周期。STAT3 的缺失導(dǎo)致 p53 和 RB 腫瘤抑制通路的激活，這兩種通路都是衰老的介質(zhì)。p53 或 p21 的失活阻止了 STAT3 缺失引起的生長停滯和衰老，有趣的是，p53 失活也恢復(fù)了 STAT3 缺失細胞的 NAD+/NADH 比率。總的來說，結(jié)果表明 STAT3 缺失細胞中的 p53 或 p21/RB 途徑失活增加了 NAD+/NADH 比率，以維持繞過衰老的細胞的氧化代謝。
圖 | 催化氫化物轉(zhuǎn)移反應(yīng)的酶的共定位和相互作用（來源：Molecular Cell）
那么，HTC 的生物化學(xué)和生物物理特性是怎樣的？為了確定 HTC 酶共免疫沉淀所需的區(qū)域，研究人員使用了一系列缺失突變體，除了全長 PC 外，還確定來自位置 430–1178 和 1–956 的片段與 MDH1 和 ME1 形成復(fù)合物，并繪制了與 PC 和 ME1 共免疫沉淀所需的 MDH1 區(qū)域。
研究數(shù)據(jù)顯示，HTC 酶導(dǎo)致 STAT3 缺失細胞的代謝重編程，以恢復(fù) NAD+ 水平并增加 NADPH，這與抑制衰老表型平行。此外，HTC 過度表達細胞中的丙酮酸優(yōu)先通過 PC 轉(zhuǎn)化為 OAA，隨后通過 MDH1 補充 TCA 循環(huán)（三羧酸循環(huán)，是需氧生物體內(nèi)普遍存在的代謝途徑）和 NAD+ 再生?？傊?，這些結(jié)果表明 HTC 過度表達細胞的代謝程序與在 p53 失能細胞中觀察到的代謝程序相當(dāng)，HTC 酶在催化 NAD+ 再生和 NADPH 生成的復(fù)合物中起重要作用，以減少氧化應(yīng)激和繞過衰老。
圖｜抑制 HTC 會引發(fā)衰老（來源：Molecular Cell）
HTC 酶對于防止細胞衰老至關(guān)重要。在小鼠胚胎成纖維細胞（MEF）中，HTC 酶的表達與致癌 RAS 的結(jié)合阻止了衰老，允許集落形成，誘導(dǎo)小鼠腫瘤形成。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn) HTC 酶在前列腺癌中的高度表達。HTC 酶的高表達可能允許前列腺上皮細胞覆蓋 STAT3 消融引起的衰老，在 60% 以上的人類前列腺腺癌中，每種 HTC 酶的染色強度都很高，但在正常前列腺或前列腺增生癥（BPH）患者中的染色強度較低?？傊?，這些結(jié)果表明 HTC 酶在前列腺癌中起著關(guān)鍵作用，HTC 可能有助于在缺氧條件下生長的細胞中觀察到的衰老旁路。
有望開發(fā)出新型抗癌藥物
整體而言，研究人員證明了繼發(fā)于線粒體功能障礙的 NAD 代謝改變可以通過先前未被識別的代謝循環(huán)來補償，復(fù)合物中每種酶的活性中心的接近可能通過每種底物的擴散或通道化加速代謝通量。
各項研究數(shù)據(jù)表明，HTC 通過繞過或促進逃避細胞衰老而在腫瘤形成中發(fā)揮作用。HTC 酶的表達足以使原代小鼠成纖維細胞與致癌 RAS 協(xié)同轉(zhuǎn)化，因此在功能上相當(dāng)于 p53 的缺失，由于 HTC 酶被 p53 抑制，研究進一步證明，控制代謝是 p53 的主要腫瘤抑制功能。
HTC 提供兩種轉(zhuǎn)化功能：依賴 NAD+ 再生的永生化和依賴 NADPH 生成的抗氧化活性。這些功能對于缺氧條件下的細胞存活或在乳酸中生長的不能利用 LDH（乳酸脫氫酶）反應(yīng)再生 NAD+ 的細胞也很重要。HTC 酶在包括小鱗狀肺癌和前列腺癌在內(nèi)的幾種癌癥中的表達呈正相關(guān)，因此，靶向 HTC 可用于開發(fā)新型的抗癌治療方案。
（來源：Pixabay）
這項研究也有一些局限性，研究人員表示，p53 失活后 PC 重新定位到胞漿的機制仍然未知。盡管研究人員能夠在體外顯示 HTC 形成的證據(jù)，但復(fù)雜的組裝效率相對較低，這表明重組蛋白可能缺乏有助于穩(wěn)定 HTC 復(fù)合物的翻譯后修飾。
研究人員提供的證據(jù)表明 PC、MDH1 和 ME1 是 HTC 復(fù)合物的核心，但卻無法估計它們的精確化學(xué)計量比。重要的是，至少有一些 HTC 包含在大于 1 MDa 的復(fù)合物中，這表明可能還存在其他成分。
雖然回答上述問題需要進一步探究，但現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)豐富了腫瘤細胞劫持特定代謝途徑的概念，這些代謝途徑支持增殖和合成代謝反應(yīng)，同時保護氧化應(yīng)激。相關(guān)研究工作的下一步將是生成酶復(fù)合物的詳細高分辨率結(jié)構(gòu)，以便設(shè)計能夠調(diào)節(jié)其功能的藥物。
參考資料：
https://www.eurekalert.org/news-releases/928285
http://www.pibb.ac.cn/html/2018/5/20170450.htm
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