Science：Delta變體為何有高度傳染性？諾獎得主團隊有重磅發(fā)現(xiàn)
文丨學術頭條，作者丨朱哼哼，編審丨王新凱
2020 年 10 月，一種全新的新冠病毒變異毒株 Delta 在印度被發(fā)現(xiàn)，隨后迅速傳播到全球各地，成為全球主流新冠毒株。例如，目前英國新增新冠感染病例中，96% 都是 Delta 變體。而且，新冠病毒 Delta 變體不僅傳染性極強，且感染者更易發(fā)展為重癥。
那么，新冠病毒 Delta 變體為什么突然變得這么厲害呢？
近日，來自加州大學伯克利分校分子與生物學大佬、諾貝爾化學獎得主 Jennifer Doudna 教授帶領的研究團隊，通過對病毒樣顆粒（VLP）技術進行改造研究發(fā)現(xiàn)，Delta 病毒中的一個鮮為人知的突變——R203M 突變，可以顯著增強其傳染性。在生物安全實驗室中進行活體病毒研究發(fā)現(xiàn)，相比于原始的新冠肺炎病毒，R203M 突變后，肺部傳染性增強了 51 倍。
對此，本文作者之一，格萊斯頓數(shù)據(jù)科學與生物技術研究所生物醫(yī)學工程師 Abdullah Syed 表示，“我們的研究表明，在 Delta 病毒中發(fā)現(xiàn)的 R203M 突變，可以顯著增強新冠病毒制造傳染性顆粒的能力，因此它會傳播的更快。未來，靶向這一突變或許可以幫助控制 Delta 病毒感染，有助于患者的治療。”
相關研究以“Rapid assessment of SARS-CoV-2 evolved variants using virus-like particles”為題，發(fā)表在最新一期的?Science?雜志上。
全球新冠局勢依舊嚴峻
自 2019 年 12 月新冠疫情爆發(fā)以來，已經(jīng)將近兩年時間，但全球新冠疫情形式依舊不容樂觀。據(jù)世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至歐洲中部時間 11 月 2 日 17 時 40 分，全球確診新冠病例較前一日增加 347703 例，累計達到 2.47 億例；死亡病例累計達到 500 萬例。
其中，美國雖號稱具有世界上最豐富的醫(yī)療資源和醫(yī)療護理能力，同時囤積了遠超其人口的新冠疫苗，但應對新冠肺炎疫情卻一片混亂，成為世界上累計新冠肺炎確診病例和累計死亡病例數(shù)最多的國家。根據(jù)美國約翰斯·霍普金斯大學發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，美國累計新冠肺炎死亡病例 75 萬，約占全球累計新冠肺炎死亡病例總數(shù)的 15%，而美國人口占全球人口的總數(shù)卻不到 5%。
嚴格執(zhí)行清零戰(zhàn)略的中國，在全球疫情蔓延以及 Delta 病毒肆虐的壓力下，近日也出現(xiàn)了缺口，最新一輪爆發(fā)疫情累積確診病例超過 700 例。
（來源：Pixabay）
好在，目前全球累計接種新冠疫苗已經(jīng)超過 70 億劑次，有一半人口已經(jīng)接種了至少一劑疫苗。全球新冠死亡率雖然會隨著疫情形勢而出現(xiàn)較大波動，但今年 1 月以來總體上呈現(xiàn)下降趨勢。
然而，近期 Delta 病毒的變異毒株也被發(fā)現(xiàn)，加強版 Delta 病毒的出現(xiàn)，無疑讓未來增加了更多的不確定性。
那么，Delta 病毒為何傳播速度如此之快，并迅速成為全球新冠肺炎流行的優(yōu)勢毒株呢？
改良病毒樣顆粒技術揭示Delta變異真相
Jennifer Doudna，美國加州大學伯克利分校生物學大牛，師從 1989 年諾貝爾化學獎得主托馬斯·羅伯特·切赫，人稱 CRISPR 女神，2020 年因 CRISPR 技術獲得了諾貝爾化學獎。
由于新冠病毒活體研究必須在三級及以上生物安全實驗室進行，很多科學家并沒有這樣的條件。因此，為了更好地研究 Delta 病毒的傳播機制，Doudna 教授帶領的研究團隊，試圖開發(fā)一種全新的技術來構建不具備傳染性的病毒樣本。
我們都知道，新冠病毒屬于正義單鏈RNA病毒，無法憑借自身繁殖，只能依靠“寄生”于人體正常細胞才能生存繁衍。新冠病毒在通過皮膚粘膜進入體內后，想要進入細胞，首先需要使用自己的刺突蛋白（S蛋白），與細胞上的血管緊張素轉化酶 2（簡稱ACE2）受體結合。在兩者結合以后，細胞膜對病毒進行吸附和內化，病毒進入細胞質后脫殼，釋放基因組。在基因組被釋放入細胞質以后，病毒的 RNA 會與宿主細胞的核糖體結合，開始翻譯蛋白質，繼續(xù)組裝新病毒。
圖 | 新冠病毒Delta 變體（來源：Science）
為了能在普通實驗室探究基因突變對新冠病毒傳播的影響，Doudna 教授和她的團隊對傳統(tǒng)的病毒樣顆粒技術進行了改造，改造后的這種結構允許包含所有的病毒結構蛋白，但是沒有基因組。
不過，從外表和功能上看，新冠病毒樣顆粒與成熟的新冠病毒完全一樣，可以在實驗室中入侵細胞。由于剝離了基因組，這種病毒顆粒無法接觸細胞進行復制以感染更多細胞，也就是說這種病毒樣顆粒無法傳播。
在對病毒樣顆粒技術改造過程中，Doudna 教授和她的團隊還在其中插入了一段 mRNA，使其入侵細胞的時候可以發(fā)光，發(fā)出的光越亮，入侵后釋放的 mRNA 就越多。
接下來，研究人員開始通過各種突變調整病毒樣顆粒的蛋白質，結果發(fā)現(xiàn)，一種 Delta 病毒中鮮為人知的突變，R203M 突變，可以使感染細胞中的病毒 mRNA 增加 10 倍。
R203M 突變主要改變了病毒的核衣殼蛋白，這是一種隱藏在病毒內的蛋白質，用于病毒基因組 RNA 的包裝。核衣殼蛋白是病毒復制的核心參與者，其作用包括穩(wěn)定和釋放病毒遺傳物質。
同時，Doudna 教授還發(fā)現(xiàn)，攜帶新冠病毒 Alpha 變體和 Gamma 變體中的核衣殼蛋白突變的病毒樣顆粒在感染細胞后 mRNA 遞送能力分別增加了 7.5 倍和 4.2 倍。
這意味著，新冠病毒變體傳播能力的增強很有可能與核衣殼蛋白突變有關。
新冠病毒攜帶R203M突變后傳染性增強了51倍
接下來，Doudna 教授和她的團隊在符合條件的生物安全實驗室中測試了一種攜帶 R203M 突變的真正新冠病毒，結果發(fā)現(xiàn)，在實驗室中侵入肺細胞后，相比與原始的 SARS-CoV-2 毒株，變異病毒的傳染性增強了 51 倍。
在新冠病毒感染過程中，一個細胞產(chǎn)生的病毒會繼續(xù)感染另一個細胞。因此，如果病毒能更有效地將自己的RNA放入宿主細胞，產(chǎn)生更多的病毒，顯然傳染性就會更強。
因此，這一研究結果表明，R203M 突變可以使新冠病毒 Delta 變體在細胞產(chǎn)生更多的 RNA，組裝更多的病毒，使其傳播更快。
（來源：Pixabay）
目前，研究人員正在試圖了解 Delta 病毒中的 R203M 突變和核衣殼蛋白中的其他突變，是如何改善病毒顆粒組裝以及宿主細胞RNA傳遞的。同時，他們將進一步探查，這一過程是否涉及宿主蛋白質，如果是這樣，靶向這一靶點或許是阻止Delta病毒傳播的有效方法。
總體而言，Doudna 教授及其團隊開發(fā)的全新病毒樣顆粒系統(tǒng)，可以讓普通研究人員在沒有高級別生物安全實驗室的條件下也能有效研究新冠病毒機制。同時，她們也利用這一系統(tǒng)找到了新冠病毒 Delta 變體傳播能力大大提升的關鍵因素。
不過，有學者指出，新型病毒樣顆粒系統(tǒng)雖然強大，但依舊只是一個模型系統(tǒng)，并不能完全模擬病毒真實的感染情況。因此，在使用新型病毒樣顆粒系統(tǒng)進行探索后，依舊需要在生物安全實驗室中進一步驗證。
參考資料：
https://www.science.org/content/article/why-delta-so-infectious-new-lab-tool-spotlights-little-noticed-mutation-speeds-viral-spread
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl6184
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