呼氣實現癌癥早篩？ 呼氣檢測，分子診斷的新藍海
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文 | vb動脈網
全球超千億美元的IVD體外診斷市場，未來新增長點在哪里？呼氣診斷將是其中之一。近十年來，全球呼氣檢測技術迎來極大飛躍，呼氣診斷新藍海隱隱浮現。
我們的呼氣看似是無形的，但其實每一口呼出的氣都包含著反映身體各器官生理/病理狀態的生物標志物（Biomarker），這些Biomarker可以作為疾病診斷和健康監測的依據。
來自身體各個部位器官代謝產生的Biomarker會隨著血液循環到達肺泡，并通過呼氣排出體外。這個過程讓我們呼出的氣體中不僅包含氧氣、氮氣、二氧化碳和水蒸氣這些廣為人知的成分，還含有多達100~200種微量存在、反映身體各器官生理狀態的生物信號分子——揮發性有機物（volatile organic compound，VOC）。
VOC代謝物的來源與路徑
2017年，以色列、美國、法國、中國和拉脫維亞等5國科學家聯合研究，通過對來自9個臨床中心的813名患者和591名健康對照進行呼氣VOC分析，該項呼氣VOC檢測可以一次性快速準確地診斷與分型17種疾病，其中包括肺癌、胃癌、結直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌等在內的8種癌癥。
5國科學家通過分析呼氣VOC診斷17種疾病
僅僅通過呼氣，就可以同時進行多種癌癥檢測？這或許聽起來不可思議，但其實并非不可能。隨著技術突破和臨床應用推廣，呼氣檢測在癌癥、感染性疾病、重癥醫學疾病、慢病等領域，有望成為如同影像診斷、血檢診斷常見應用的新型IVD輔助診斷方式。
現有的IVD診斷方法很難在精準性、可及性和低成本實現三角平衡。而呼氣檢測以其無創性、使用便捷性使患者依從度較高。若通過技術創新使檢測儀器在保證精確度的前提下，實現小型化和成本的有效控制，便能平衡呼氣檢測在大范圍臨床應用上所需的精準性、可及性和低成本。這不僅能改變現有的診斷產業，也將改變整個醫療和健康體系的診斷治療生態。
在過去的幾年，呼氣這一全新的疾病診斷載體得到了迅猛發展。動脈網（微信號：vcbeat）從呼氣疾病診斷的歷史、發展和全球產業化現狀對這一新藍海進行了行業梳理。
諾貝爾獎得主發現呼氣VOC
諾貝爾獎得主美國化學家萊納斯·鮑林（Linus Pauling）與檢測呼氣VOC的氣相色譜儀
早在1970年代，兩次諾貝爾獎得主美國化學家Linus Pauling（1954年獲得諾貝爾化學獎；1962年獲得諾貝爾和平獎）就用氣相色譜儀（Gas Chromatography，GC）檢測到人類呼氣中的200多種揮發性有機化合物（VOC）。這些VOC來自于全身各個器官的新陳代謝，可作為評估身體健康和疾病的生物標志物。呼氣檢測的相關研究經過50年的發展，呼氣VOC與疾病的的相關性變得越來越清晰且明確，Oxford Academic 的 《Human Breathomics Database》收錄了來自至少2000篇研究文獻，確定了近60種疾病和呼氣中VOC疾病信號分子的關聯，這些相關性涉及數十萬臨床樣本的支持。
呼氣VOC研究論文發表與呼氣檢測臨床試驗統計（來源：Breath Biopsy: The Complete Guide）
在病理過程中，細胞代謝的改變會導致生化反應產物VOC的變化。與癌癥相關的病理機制包括缺氧、細胞過度增殖、過度炎癥和活性氧活躍等，都會導致局部和系統性的VOC種類和濃度發生明顯變化。生物學家已提出了幾種潛在的生化途徑機制。例如，在缺氧和/或炎性疾病中，癌癥微環境中的氧化應激促使烷烴和甲基化烷烴形成。癌癥患者中細胞色素P450酶的過度活化可能會提高酒精水平。局部缺氧引起的過度細胞增殖導致無氧呼吸，其中產生能量的糖酵解途徑釋放出酮和醇。
這里需要明確的是呼氣VOC檢測和常見的呼氣檢測有所不同。
常見的呼氣檢測在臨床上已有廣泛的應用，根據弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan）咨詢公司的數據，2018年我國的呼氣檢測市場規模約為19億人民幣，2020年預計增長到30億元。整個呼氣檢測市場90%都是由檢測幽門螺旋桿菌的尿素呼氣檢測構成。除了幽門螺旋桿菌檢測外，臨床中已有的呼氣檢測項目還包括醉酒檢測、CO檢測新生兒黃疸、NO檢測哮喘等多種呼氣檢測。這些呼氣檢測對于大眾來說并不陌生，技術也較成熟。
呼氣VOC檢測和這些已有的呼氣檢測的根本區別在于前者檢測的是有機物而非無機物分子。
呼氣檢測的生物標志物可以分為兩類：一類是呼氣中的無機物分子，比如NH3、H2S，還有NO、CO、H2/CH4。無機物分子主要來自菌類，例如13C和14C主要用于檢測幽門螺旋桿菌，H2/CH4?用于檢測腸道菌群紊亂。
而VOC檢測則專注于有機物分子。呼氣中的VOC含量稀少，是全身各個器官組織新陳代謝產物的重要組成部分，包括碳氫化合物（芳香族和脂肪族）、含氧有機物（醛、醇、酚、羧酸、醚和呋喃）等。
解碼呼氣VOC精準診斷疾病和健康
呼氣VOC能夠診斷哪些疾病？微量的VOC分子如何與特定的疾病實現關聯？
在確認呼氣VOC與特定疾病的關系上，需要大量嚴謹的臨床試驗，通過VOC分析儀器采集病人與健康人的呼氣圖譜進行對比，找到重復且有差異的VOC分子組合作為疾病生物標志物進行疾病判斷。
在這一方法基礎之上，形成了呼氣代謝組學（breath metabolomics）的概念。通過對由上百種呼氣VOC分子組成的圖譜進行信號模式識別，可同時診斷十幾種甚至更多種疾病；通過醫療大數據和深度學習技術，可以進一步提高診斷的精準性并擴大適應癥。
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?在疾病研究中，對于某些疾病與呼氣VOC信號分子的關聯已經有了大量明確且清晰的證據。目前，呼氣VOC可以用于診斷的疾病包括：癌癥，例如肺癌、結直腸癌、胃癌等，感染性疾病，慢性疾病，例如阿茲海默癥、糖尿病等。
呼氣代謝組學經過近50年的積累，除了越來越多的科研跟進，近年來世界頂尖的專業醫療機構，如美國的Mayo Clinic、克利夫蘭醫院以及頭部的儀器公司，包括Thermo Fisher、Markes International，還有多家新興的科技公司都在快速跟進呼氣檢測的臨床應用推廣。呼氣代謝組學的產業化產品將在不遠的將來進入市場。
高分辨率的小型化技術或可是破局之關鍵
呼氣VOC能被發現診斷疾病，離不開高精密度的色譜和質譜分析技術。這些技術對儀器本身以及數據分析都有著極高的要求，技術的突破是產業化和市場化的關鍵點。
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呼氣中VOC的含量通常非常稀少，低至百萬分之一（ppm~10-6）甚至十億分之一（ppb~10-9）的水平，需要應用特殊的樣本前處理技術及靈敏度極高的儀器對其進行檢測。
目前，已有VOC檢測設備主要包括氣相色譜儀 （gas chromatography, GC）、氣相色譜質譜聯用儀（gas chromatography/mass spectrometry，GC-MS）、質子轉移反應質譜儀（proton transfer reaction mass-mass spectrometry，PTR-MS）及電子鼻傳感器等。
在這幾種檢測儀器中，科研最常用的是高靈敏氣相色譜質譜聯用分析系統（GC–MS）。GC–MS分析系統，可以有效地離線收集、分離和鑒定人呼氣中大多數VOC，如脂族化合物、醇、醛、酮、胺及鹵代化合物，也足夠靈敏地去量化ppb水平的VOC。但GC-MS耗時、昂貴、操作困難等是廣泛臨床應用的巨大阻力。
現有的大型分析設備無法實現呼氣檢測的大規模臨床應用。
以氣相色譜和質譜技術為例，現有的大型氣相色譜儀器并不是針對臨床呼氣分析設計的，所以，中央實驗室的氣相色譜儀器在呼氣收集和進樣系統上存在不足。另外，目前呼氣VOC檢測的質譜技術對于分析條件的要求十分苛刻：質譜分析都需要在超真空的環境中實現分子的離子化，而性能優的真空泵體積龐大，限制了質譜儀器的小型化；而有的質譜儀器小型化后，真空度達不到要求，很多離子和其他氣體分子碰撞后會湮滅，造成信息丟失，因此分辨率、靈敏度達不到呼氣分析的要求。
全球領先的呼氣VOC檢測研發團隊幾乎都在嘗試將呼氣檢測分析設備實現小型化。只有實現設備的小型化，才能實現呼氣檢測應用場景的擴大。
麻省理工學院的生物醫學工程教授Sangeeta Bhatia在Nature Nanotechnology雜志中提出：“呼氣檢測以其簡易與無創的特點成為非常實用的疾病診斷手段 。一些超高靈敏度的微型氣體分析技術使得即時檢測（ POCT ）成為可能。”
因此高靈敏度、高分辨率的微型氣體分析儀器的出現會大大加速呼氣代謝組學的發展。
高靈敏、高分辨率的小型化技術成為了呼吸檢測破局之關鍵。呼吸檢測的大規模臨床推廣需要呼氣分析儀器在樣本收集、樣本分析和數據分析三方面穩定可靠，而高靈敏、高分辨率的微型氣體分析儀器便于在臨床場景中即時收集呼氣樣本，并且精準地分析呼氣VOC信號圖譜，為呼氣代謝組學提供可靠穩定的保障。與此同時，人工智能AI技術的加入會讓呼氣VOC分析甚至是行業發展如虎添翼。通過最先進的AI技術，將呼氣代謝組學結合大數據、算法和算力，形成動態且精準的診斷結果。由此，便能為呼吸檢測臨床推廣和產業化發展在重復性、一致性和穩定性等方面提供保證。這樣的融合一旦成為現實，無論是對醫護人員還是廣大患者來說，都是一大福音。
呼吸代謝組學的另一個關鍵還包括疾病VOC標志物的確定以及病理相關機制的探索。可喜的是，學術界和工業界正在一起聯合推進相關進展。工業界負責尋找呼氣疾病信號分子和疾病的關聯性，確認Biomarker；學術界去幫助確定這些呼氣VOC信號分子產生的代謝途徑和機理。
誰將引領呼氣檢測的藍海市場？
存在極高技術壁壘的呼氣代謝組學分析，如今正走出頂尖科研院所，通過產業化和市場化面向大眾。動脈網梳理了全球最具代表性的呼氣代謝組學公司：
- 國外企業領跑
1. 英國的Owlstone Medical成立于2016年，核心FAIMS質譜技術來源于英國劍橋大學，專注于癌癥、炎癥疾病和傳染性疾病的非侵入式呼氣診斷。這家公司曾獲得李嘉誠名下私募投資基金Horizons Ventures領投的5000萬美元投資，總融資超過了8400萬美元。
Owlstone有兩大產品：一是ReCIVA呼氣收集器（完成呼氣樣本收集后送至中央實驗室利用GC-MS儀器分析）；二是基于FAIMS質譜技術的小型化呼氣VOC分析設備。
目前，Owlstone和美國、英國多所大學與醫院正在開展臨床合作。在商業化進程上，Owlstone推出了多種癌癥篩查與診斷的產品和服務；同時也推出了呼吸系統疾病的研究體系，它可以區分不同類型的慢性呼吸炎癥疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和特發性肺纖維化。
2. 以色列的NanoScent公司，成立于2017年，核心技術來源于以色列理工學院，它主要利用納米陣列電子鼻傳感器和人工智能技術進行氣味識別。NanoScent的氣味識別技術應用于環保、消費、醫療等多個領域。在醫療領域，NanoScent正在開發呼氣診斷疾病的POCT產品。目前NanoScent已完成2000萬美元的A輪融資。
- 國內多家企業爭先布局
在傳統的基于無機物分子的呼氣檢測市場中，幽門螺旋桿菌檢測主要由北京華亙和深圳海得威兩家企業主導；無錫尚沃布局包括NO、H2/CH4、CO檢測等處于培育期的呼氣檢測市場。
國內布局呼氣VOC檢測的的企業有步銳科技，步銳科技利用中科院大連物理化學研究所的SPI-TOF質譜技術檢測與疾病相關的呼氣生物標志物，關注疾病的篩查和診斷。
在技術門檻更高的呼氣代謝組學分析診斷領域中，精智未來（ChromX Health）憑借其高靈敏、高分辨率的小型氣體分析儀器結合人工智能算法，實現呼氣VOC組學的精準分析，關注精準的癌癥篩查、疾病診斷、病情監測以及個人智能健康管理，是國內代表性的布局企業。
另外在此次行業調研中，我們也注意到，ChromX Health的創始人與核心技術來自于美國密歇根大學、耶魯大學、哈佛大學和麻省理工學院等世界頂尖科研院所。在與國際上其他呼氣診斷領跑公司的競速比賽中，ChromX Health充分利用中國豐富的臨床資源，以其創新性的呼氣VOC組學分析技術優勢，相信在疾病診斷Biomarker的優化、臨床應用的推廣和呼氣VOC檢測行業指導等方面會有令人期待的表現。
目前，全球呼氣代謝組學領域多家公司都處于快速發展期，他們的產品都已進入臨床試驗階段，未來可以期待在呼氣代謝組學商業化和廣泛臨床應用方面將很快取得關鍵突破性進展。簡易、精準、無創非侵入式的呼氣分子診斷正處在產業爆發的前夕，它有機會改變當前疾病早篩和診斷的技術格局，開辟分子診斷領域波瀾壯闊的新藍海。
參考文獻
1.???? Nakhleh MK, et al. Diagnosis and Classification of 17 Diseases from 1404 Subjects via Pattern Analysis of Exhaled Molecules. ACS Nano. 2017;11(1):112-125.
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3.???? Chan LW, Anahtar MN, Ong TH, Hern KE, Kunz RR, Bhatia SN.Engineering synthetic breath biomarkers for respiratory disease. Nature Nanotechnology. 2020;15(9):792-800.
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