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文 |財健道，作者 |《財經》研究員 尹莉娜，編輯 | 楊中旭mOm曹操讀書網

7月2日，國家藥監局藥品審評審批中心（CDE）下發的兩份新政意見征求稿，瞬間攪翻了A股醫藥板塊，生物制藥、CXO相關上市公司股價連續三個交易日全線暴跌，政策雖未正式落地，復星醫藥、藥明生物、泰格醫藥等今日盤中一度跌超10%，而生物醫藥板塊三日跌幅高達8.6%。mOm曹操讀書網

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這兩份文件分別是《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》和《化學藥品創新藥上市申請前會議藥學共性問題相關技術要求》的征求意見稿，核心內容是要求新藥研發“以患者需求為核心，以臨床價值為導向”，言下之意劍指眼下國內創新藥靶點扎堆、“Me-too”泛濫、低水平重復、缺乏真正的創新等問題。mOm曹操讀書網

其中最為“致命”的一條要求是，抗腫瘤藥物臨床試驗應“為受試者提供臨床實踐中最佳治療方式/藥物作為對照物”，也就是業內常說的“頭對頭試驗”，這好比拳擊比賽中，參賽者要直接與拳王PK，成績不輸才能留在場上。mOm曹操讀書網

上述將落地的新政，被業內視為繼2015年“722審核風暴”后的又一“殺招”，“722審核風暴”針對的是藥品大規模數據造假，其直接結果是，超過85%的所謂“新藥”撤回申請。時任國家食藥總局局長畢井泉以此為發端，極大地推動了國內創新藥的跨越式發展，并對整個行業與國際接軌做出了歷史性貢獻。mOm曹操讀書網

所謂Me-too藥，是在原研藥基礎上，再研發（改造）一款接近的藥物。過去數年間，這一操作在中國被發揮到了極致，其作用機理、適應癥不變，只對分子結構做輕微變動，就能規避專利。mOm曹操讀書網

趣學術CEO張瑞表示，在集采將仿制藥價格大幅壓低之后，藥企沒有研發就沒有出路。問題是，中國絕大多數企業沒有技術和資金實力去做“First in class”，Me-too藥就成了眾多創新藥企的無奈選擇。mOm曹操讀書網

藥智網數據顯示，到2020年，化學創新藥（1類新藥）注冊獲批達835個（平均一個品種有2個受理號，即相當于400多個新藥）。業界戲稱，新藥已經不是Me-too(你有我也有)，而是We-too(你有，我們也有)，每當一個全新的藥物出來，就有一堆的企業去跟風。mOm曹操讀書網

業內權威人士向財健道表示，此次新政意在“鼓勵真正的創新。”目前，意見稿給出一個月時間向社會征集反饋，而一旦其真正落實執行，可能引來整個醫藥行業大變天。mOm曹操讀書網

01?新藥研發“頭對頭”PK，國內至今僅個位數成功

在藥物研發的對照試驗中，根據需要，可選擇安慰劑、陽性照藥或最佳支持BSC治療（Best Support Care）作為對照。mOm曹操讀書網

安慰劑是沒有藥物治療作用的藥劑，陽性藥物一般即傳統療法，如癌癥的化療療法，BSC則是現有手段中最好的治療方法，也就是常說的“頭對頭試驗”。顯然，三種對照試驗難度逐步升級，BSC的所需成本更顯著提高。mOm曹操讀書網

過去，國內新藥僅極少數選擇BSC試驗，比起與先前進入市場的外企巨頭藥物正面對決，選擇前兩者的效率更快、成功率也更高。據財健道不完全統計，2010年以來的公開報道中，國內新藥開展與原研藥“頭對頭試驗”的不超過10款，挑戰成功（安全性、治療效果等不輸于對照組）的更在少數。mOm曹操讀書網

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但此次意見征求稿中直接提出：“應盡量為受試者提供臨床實踐中最佳治療方式/藥物，而不應為提高臨床試驗成功率和試驗效率，選擇安全有效性不確定，或已被更優的藥物所替代的治療手段。”mOm曹操讀書網

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根據意見征求稿，只有當某一適應癥在臨床中沒有準確的治療標準時，才能選擇使用安慰劑作為對照。否則，“即使臨床試驗達到預設研究目標，也無法說明試驗藥物可滿足臨床中患者的實際需要，或無法證明該藥物對患者的價值。”mOm曹操讀書網

也就是說，一旦新政落地，那些仍在扎堆開發中的“Me-too”藥物，如果適應癥與已經上市藥品重合，將不得不進行“頭對頭試驗”并獲得積極結果，才有上市機會。mOm曹操讀書網

以近年來最為火爆的PD-(L)1抑制劑為例，目前默沙東的K藥（帕博利珠單抗）在國內已經有七個適應癥獲批，賽默飛的O藥（納武利尤單抗）、阿斯利康的I藥（度伐利尤單抗），以及國內先行者恒瑞、百濟、君實、信達等各家產品也有2-4個適應癥上市，肺癌或者黑色素瘤等大適應癥基本已被廣泛覆蓋。而國內PD-1研發者近百家，后來者可能必須與前述產品正面較量，才有可能進入市場分一杯羹。mOm曹操讀書網

除了專業藥學問題，CDE還要求企業必須講清楚產品的商業化差異，換言之，如果沒有商業化差異，申請仍然很難獲批。mOm曹操讀書網

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國內創新藥企所遭受的這一“打擊”，日企也曾經歷。1992年之前，由于創新藥企內卷，日本藥企放棄Me too策略，走差異化研發之路，最終催生了武田制藥、安斯泰來等big phrama，其現已躋身全球跨國巨頭之列。mOm曹操讀書網

CDE研發新政正在加速中國藥企的這一進程。mOm曹操讀書網

02?CXO行業受重挫，創新藥“賣水人”前景幾何

自上周五意見稿發布后，以藥明康德為代表的CXO公司在二級市場首先“領跌”。市場認為，“偽創新”泡沫一旦擊破，首當其沖的便是醫藥外包服務行業。mOm曹操讀書網

醫保外包服務包括CRO（臨床前或臨床研究外包）、CMO/CDMO（藥物生產外包）以及 CSO（藥物銷售外包），它們隨著美國的創新藥行業快速發展，因跨國巨頭藥企為降低成本而誕生，因此在國外CXO訂單主要來自大藥企。mOm曹操讀書網

但在中國創新藥現今的發展階段，大藥企如恒瑞、百濟等卻不約而同地選擇了自建團隊，將研發和生產掌握在自己手中，拒絕與CXO企業合作。mOm曹操讀書網

雖然在過去幾年，中國CXO市場增速高達兩位數，但訂單來源以中小企業為主，這和近年來VIC模式的火熱密不可分。風險投資（Venture Capital）+知識產權（Intellectual Property）+合同制研發服務機構（CRO）三者結合，有錢、有海歸研發人員、有外包商，就能“攢”起一家創新藥企業。mOm曹操讀書網

這一點從行業龍頭藥明康德近年來的客戶變化中可窺見一斑。2016年到2020年H1，藥明康德全球前20大制藥企業客戶占公司總收入的比重，從40%下降到31.9%，降幅接近10個百分點；而中小客戶貢獻收入的復合增速達到34%，2016年是36億元，三年后的2019年已達到86.7億元。mOm曹操讀書網

為了迎合中小企業蓬勃的市場需求，藥明康德提出“長尾戰略”，不斷促進中小型生物技術公司、虛擬公司和個人創業者等“長尾”客戶的CRO和CDMO/CMO合作。藥明康德副董事長胡正國2019年在接受媒體采訪時也曾直言不諱地談到，長尾戰略是公司未來發展的重要舉措。mOm曹操讀書網

此前，對于CXO行業景氣度持續多久的問題，業內已經多有討論，此次CDE新政意見稿發布，更令業內關注。有券商分析認為，新政實則將促進臨床試驗成本增加，外包滲透率長期有望轉而提升。東吳證券研報指出，更新的研發方向，更多以BSC做對照的臨床試驗等將增加藥企臨床試驗的成本，對新藥研發中的臨床試驗設計與患者招募提出更高要求，長期來看頭部CXO企業將因此受益。mOm曹操讀書網

03?創新藥政策收緊，倒逼產業向“Me-better”轉型

VIC模式的火熱催生了CXO行業的快速發展，也使得“license in”(產品引進)風靡中國藥界。資本助推下，這一模式快速引進早期管線，利用成熟的CRO和國內規模龐大的患者群，快速推進臨床和商業化，再談判進入醫保目錄。當Me too變成We too，諸多所謂“創新藥企”，實質上只是為了快速套現。mOm曹操讀書網

如此一來，國產創新藥從原來的個位數，開始變成向藥監局批量申請。問題是，無論是靶點還是醫保資金，都有天花板。mOm曹操讀書網

兩個月前，美國FDA針對當前研發火熱的雙抗類藥物發布了《雙特異性抗體研發指南》，其中強調，如果同靶點單抗已經上市，則必須進行頭對頭試驗，對比療效與安全性，以便更有效地進行患者獲益和風險評估。mOm曹操讀書網

這一指南的內容與CDE7月2日意見稿釋放了同一信號，無論在中美哪一市場，更高質量、更具創新性的藥物才是未來研發主流，政策收緊下，將倒逼制造企業從“Me-too”到“Me-better”轉型，擠壓行業“偽創新”泡沫破碎。mOm曹操讀書網

雖然短期內資本市場對于生物醫藥行業出現消極情緒，但從長期來看，就像6年前的“722審核風暴”一樣，此次政策對于中國創新藥產業發展系重大利好，正如業內權威人士向財健道表示，這是在“鼓勵真正的創新，”為了讓專業監管更有力度，“藥審中心應該做大做強。”mOm曹操讀書網

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核心關鍵字： 醫療健康