治療新冠：中國及全球“特效藥”研發的好消息與壞消息
圖片來源@視覺中國
文 | 華商韜略，作者 | 莫莉
中和抗體可能是唯一對抗新冠的特效藥。
已經與人類纏斗近兩年，近期有反彈之勢的新冠肺炎，有潛在的特效藥了。
8月4日，國藥集團發現對抗“德爾塔”新藥物，被認為是唯一可能成功的的新冠有效藥物研發方向。而中國在這一領域的布局遠不止國藥一家。
這意味著，全球抗疫，中國力量有望最先開啟柳暗花明的新局面。
潛在特效藥要來了
據國藥集團中國生物官微公布的消息：該公司楊曉明研究員團隊，最新發現針對德爾塔毒株有效的單克隆抗體（簡稱“單抗”），其中和活性IC50高達5ng/ml。
活性IC50表示藥物對新冠病毒的半數有效濃度，通俗地說，就是“殺死”一半的德爾塔毒株，所需要的劑量。通常，較小的數值，意味著更強的殺傷力。
?這給媒體和投資人打了一針“興奮劑”，有媒體甚至直接稱其為“救星”。
股民聞訊更是蜂擁而至，連國藥旗下的醫藥批發公司——國藥股份的股價都被短線拉升，一度抬高近4個百分點。該公司趕緊發布公告澄清之后，股民熱情才逐漸褪去。
根據楊曉明研究團隊發表在Nature子刊上的論文，研究者從8名康復期患者抽取了外周血，并獲得了10個新冠病毒中和抗體，也就是病毒感染人體后，免疫細胞產出的“反抗武器”。
中和抗體是人體受到外界細菌、病毒等入侵時，免疫細胞產生的某些抗體。這些抗體具有中和能力，可以抑制病毒感染細胞。
研究顯示，其中代號2B11的中和抗體，不僅表現出了最強的中和能力，它所識別的新冠病毒身上具有標志性的S蛋白的受體結合域（RBD表位）與細胞表面受體（ACE2）的結合位點高度重疊，可以有效阻斷新冠病毒與細胞表面ACE2結合。
根據科學家構建的模型，所謂的“RBD表位”和“ACE2”相當于新冠病毒身上的“鑰匙”和人體細胞上的“鎖”。也就是說，2B11可以識別并干擾新冠病毒與人體細胞結合，進而阻止感染。
更重要的是，這種中和抗體不僅對原始的野生型毒株有效，對變異德爾塔毒株也有效。據中國生物介紹，2B11對新冠肺炎的預防和治療效果已經在小鼠模型中得到驗證。
?與對照組相比，無論是受攻擊前或后施用2B11，均能顯著降低病毒感染引起的體重減少及肺部病毒載量；進一步的肺部病理組織切片分析結果顯示，病毒感染引起的肺部炎癥也明顯降低。
而人們關注的焦點從疫苗回到新冠特效藥上，源于近期新冠疫情在全球范圍內的新一輪反復。
最早在印度發現的德爾塔變異毒株波及130多個國家和地區。短短幾秒鐘就可以感染，且病毒載量超過此前流行毒株上千倍，即便是對此前一直行之有效的中國防控體系，德爾塔毒株也構成了巨大挑戰，呈現出“多點散發，局部爆發”的態勢。
更加重要的是，疫苗的預防效果對德爾塔毒株也打了折扣。
以色列衛生部公布的最新數據顯示，針對德爾塔變異毒株，輝瑞/BioNTech（拜恩泰科）疫苗有效性從95%降到了64%。
在7月31日舉行的國務院聯防聯控機制新聞發布會上，中國疾控中心研究員馮子健也表示，以目前的研究和觀察提示，新冠疫苗對預防德爾塔毒株的保護力可能會有所下降。
中國生物此時曝出新冠藥物研發新消息，無疑是一個重磅炸彈。
而實際上，在人們視線之外，醫藥行業中和抗體藥物研發一直在緊張進行。
中西藥齊頭并進
2020年1月新冠疫情全球肆虐以來，中國就一直在竭盡全力尋找“特效藥”。
先是科技部成立了科研攻關組，通過計算機模擬篩選、體外酶活性測試等方法，對7萬多個藥品和化合物進行篩選，又經過細胞水平的初篩，最終選出100個左右的藥物開展新冠病毒活性試驗，進一步選出了40多個潛在的有效化合物。
最初的“特效藥”目標是用于流感、艾滋病等的抗病毒用藥。用于瘧疾治療的老藥磷酸氯喹、仍在研究中的抗埃博拉藥物瑞德西韋，還有治療流感的法匹拉韋等。此外，還有抗艾滋病用藥洛匹那韋/利托那韋等。
2020年2月15日，科技部生物中心主任張新民提到法匹拉韋是境外上市的藥物，主要用于流感治療，相關臨床試驗在深圳開展，已有70多例患者入組，初步顯示出明顯的療效和較低的不良反應。
兩天后（2月17日）的國務院聯防聯控機制新聞發布會上，科技部生物中心副主任孫燕榮又透露，磷酸氯喹組在重癥轉化率、退熱現象、肺部影像好轉時間、病毒核酸轉陰時間、轉陰率等方面，優于對照組。
經過鐘南山等藥物研發專家、臨床專家論證，認為“磷酸氯喹治療新冠肺炎具有一定療效”。不過，鐘南山也曾公開表示，磷酸氯喹還稱不上特效藥。
除了西藥，一批中成藥、中藥方劑，也進入篩選研究之列。其中，金花清感顆粒、連花清瘟膠囊/顆粒、血必凈注射液、清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方，最后形成了中國新冠治療的“三藥三方”經驗。
其中前三個中成藥，后來都在中國獲批了新冠適應癥。金花清感和連花清瘟在支援全球抗疫中也扮演了重要角色。
因為太渴望特效藥，在研究新冠特效藥的路上，也發生了一些“烏龍事件”。比如板藍根、雙黃連口服液等，都曾因傳出“對新冠有體外抑制作用”而遭搶購。
隨著一批新冠肺炎患者治愈出院，“恢復期血漿”也成了新的研究方向。
2020年2月，科技部發出了“千人獻漿救千人”的號召。據相關負責人透露，到4月14日前，全國就采集了2000多份恢復期血漿，700多例用在臨床，并取得了好的結果。
高純度、高效價的中和抗體也是在此基礎上發展起來的。
?在當時，國內從臨床到企業研發的熱情都非常高漲。據統計，從2月到4月的2個月時間里，僅在國際臨床試驗注冊平臺登記在案的中國臨床試驗項目就有900多項，其中很大一部分是為了尋找特效藥。
中國企業也隨著研究的推進，時刻準備著。比如，法匹拉韋是日本藥企的產品，此前并沒有登陸中國市場，初步證明有效之后，海正藥業很快就推出了國內首個仿制藥并獲批上市。
磷酸氯喹作為瘧疾的老藥，很多企業已經不再生產。疫情期間，因為該藥納入診療方案，上藥、白云山、眾生藥業等多家藥企又重啟生產線，保障臨床供應。
然而遺憾的是，上述研究，雖然有部分品種大量在臨床試用，但是都不是“特效藥”。
到了5月份，中國的新冠疫情基本被控制住，但是科學家們探尋特效藥的腳步沒有停止。
2020年5月17日的《細胞》雜志刊登了北京大學北京未來基因診斷高精尖創新中心(ICG)主任謝曉亮團隊領銜多家單位合作的研究成果——利用高通量單細胞測序技術，從新冠肺炎康復期患者血漿中成功篩選出多個高活性中和抗體。
在此前后，世界頂級期刊先后發布了多篇來自中國研究者的文章，都指向了中和抗體對新冠的預防和治療作用。
2020年5月26日，就有中國科學院微生物研究所嚴景華團隊、高福團隊、王奇慧團隊聯合中科院武漢病毒所、北京地壇醫院以及君實生物等首次報道了特異性、全人源單克隆抗體在非人類靈長類動物模型中有效治療和預防新冠病毒感染的內容。
同期，深圳第三人民醫院、南方科技大學、清華大學、廣州醫科大學，以及北京大學、首都醫科大學、軍事醫學科學院及協和醫學院等也通過聯合通關的方式，發現了候選抗體藥物，以及快速有效發現中和抗體的方法。
同年9月，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）還公布了新冠中和抗體藥研發的指南。在此前后，跨國藥企如禮來、阿斯利康、再生元等，本土企業復宏漢霖、君實生物、騰盛博藥、綠葉制藥、濟民可信等，都在這一領域有所布局。
至此，科學家和醫藥行業逐漸明確了“中和抗體可能是唯一對抗新冠的特效藥”的思路。
中國力量走在前沿
藥物研發充滿了不確定性。新冠特效藥研發的路上已經躺滿了“尸體”。
在多次流感中受到推崇的奧司他韋很快出局，因為這種抗流感神藥是針對流感病毒神經氨酸酶起效，而新冠病毒沒有這種物質。
受到美國前總統“裂墻推薦”用于預防的羥氯喹，雖然獲FDA緊急使用授權，但是此后，在一項由上海瑞金醫院牽頭的全球多中心、平行、隨機對照臨床試驗中，被認為與標準治療相比，聯合該藥的治療并不能帶來病毒轉陰的額外獲益，且存在一定的不良事件的發生幾率，以消化道癥狀為主。
2020年6月，僅過去3個月，FDA就又撤回了對羥氯喹的授權，理由是沒有證據。
WHO組織的旨在篩選多項新冠候選療法的一項全球性大型臨床試驗——團結（SOLIDARITY），試驗包括1個對照組和4個試驗組，在43個國家獲批招募受試者。經過約7個月研究，該試驗最終也給出了令人失望的結果——瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋/利托那韋、β干擾素這4種藥物，對治療新冠肺炎都無效或療效甚微。
WHO甚至給出了一個悲觀的警示：可能永遠不會有新冠特效藥。
由企業主導的試驗，也頻頻傳出失敗的消息。
今年4月，武田制藥與全球血液制品巨頭CSL Behring合作開發的新冠肺炎血漿衍生療法倒在三期臨床試驗——結果未能達到主要終點。此前，跨國藥企再生元、賽諾菲、羅氏、阿斯利康等都紛紛在新冠“特效藥”研究領域折戟。
即使是最可能成為特效藥的中和抗體藥物也并非一帆風順。跑在前面的禮來/君實的產品，4月份已經申請撤回，理由是：治療新冠變異病毒有效率不足。
即便如此，圍繞新冠藥物、疫苗的研發仍在持續加碼。據WHO統計，全球臨床試驗總數已經超過2800個，涉及上千條管線。
究其原因，產品一旦獲批收益豐厚，是重要原因。
有“人民的希望”之稱的瑞德西韋，盡管療效并不盡人意，2020年就為吉利德貢獻了28億美元；禮來/君實的中和抗體雖然只賣了一個季度，也大賣了8.1億美元。
德爾塔毒株席卷下，全球抗疫進入了新階段。特別是，疫苗作用受到了前所未有的挑戰。
?這也給中和抗體帶來了新的契機。但是，它的定位似乎已經有了調整。
清華大學醫學院教授張林琦在近期接受媒體專訪時表示，面對新冠病毒變異毒株，中和抗體藥物是疫苗接種之外重要的補充；同時，其在預防方面也有一定的潛力。
在國藥披露中和抗體研究成果之前（7月30日），美國FDA批準了再生元研發的中和抗體緊急授權，適應癥也是用于暴露在含新冠病毒環境后預防。
從中和抗體藥物研發的進度表看，原本跑在前面的禮來/君實生物的新冠中和抗體藥已撤回；再生元、默沙東等的項目也進入了三期臨床。
在中國，騰盛博藥由鐘南山帶隊的研發項目新冠中和抗體組合療法，也在7月20日啟動二期臨床試驗，該中和抗體的三期全球臨床試驗也在進行中，預計最快可在第三季度出結果。
如果一切順利，這有望成為首個獲得FDA認可的國產新冠中和抗體。
這些產品的上市，也有望改變人類與新冠病毒相處的方式。不過，在治療新冠特效藥真正面世之前，通過接種疫苗預防感染仍是當下首選防疫措施。
上海市新冠肺炎臨床救治組組長張文宏說，德爾塔之后，一定還會出現其他變異株，但只要我們始終遵守落實防疫經驗，就一定會看到勝利。
讓我們充滿信心的是，在抗擊新冠肺炎這一戰場上，中國力量已經走在了世界前沿。
參考資料：
- [1]《新冠疫苗還沒來，中國團隊的中和抗體研究登上國際期刊讓新藥可期》健康時報
- [2]《專訪清華大學張林琦：新冠抗體藥與疫苗互補，變異是研發難題》澎湃新聞
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